李斯对整个中国历史的贡献主要是在秦始皇吞并六国之后，在李斯的建议下，秦王嬴政称皇帝并建立了一系列的礼仪制度；废除分封制，施行郡县制；禁绝百家学说，加强对全国百姓的思想统治；车同轨、书同文，统一度量衡等等，这些政策对中国产生了非常深远的影响，以至于有些制度让我们至今都受其便利。当时的李斯已经位极人臣，成为秦国丞相，并且功勋卓著，但他为何最终没有斗过小小的中车府令赵高呢？
国史君（国史通论）认为，赵高的胜利，在于他敢用阴谋并且先发制人；李斯的失败，在于他看重私利而后知后觉。赵高对李斯展开的攻势主要体现在以下几个重大事件中：
沙丘政变
秦始皇三十七年（公元前210年），秦始皇在第五次巡游时病逝于沙丘平台，当时他已经写好了留给公子扶苏的遗言：“以兵属蒙恬，与丧会咸阳而葬”，但是中车府令（掌管皇帝乘舆的官职）赵高却因担心自己的富贵即生命安全（他与蒙毅有仇）而扣留了遗诏，并鼓动秦二世积极争取皇位。
秦二世同意之后，赵高又开始怂恿丞相李斯，因为“不与丞相谋，恐事不能成”。对于赵高的游说，李斯一开始是严厉拒绝的，他说：“安得亡国之言！此非人臣所当议也！”而赵高却指出，秦国向来都不会让位高权重的大臣安享晚年，并且公子扶苏所亲信的人乃是蒙恬和蒙毅而不是李斯，扶苏一旦即位，恐怕李斯性命不保。在赵高的强烈攻势之下，李斯最终妥协，与赵高共同拥立公子胡亥为帝，是为秦二世。
陈胜起义
在秦二世即位之后不久，陈胜吴广等人便在大泽乡宣布起义，谁也没有想到起义的形势发展得这么快。而陈胜起义之处离三川守的属地非常近，三川守李由正是李斯的儿子！所以“使者覆案三川相属，诮让斯居三公位，如何令盗如此”。对于崇尚连坐之法的秦国来说，李由和李斯自然对国内爆发起义有着不可推卸的责任。此时“李斯恐惧，重爵禄，不知所出，乃阿二世意，欲求容”，向来能谋善断的李斯，此时却因为顾忌自己的利益而开始向秦二世阿谀奉承。从他的这种表现来看，赵高就已经胜利了。所以，赵高在此时上言：“今陛下已立为帝，而丞相贵不益，此其意亦望裂地而王矣。且陛下不问臣，臣不敢言。丞相长男李由为三川守，楚盗陈胜等皆丞相傍县之子，以故楚盗公行，过三川，城守不肯击。高闻其文书相往来，未得其审，故未敢以闻。且丞相居外，权重于陛下。”很明显，赵高再一次先发制人了——他一方面控告李斯有裂土封王的欲望，并且在宫外的权利已经超越皇帝。另一方面，他说对于天下的动乱，李斯责无旁贷。听了赵高的控诉之后，“二世以为然”，在第二次角逐中，李斯又失败了，随着这次失败，李斯失去了秦二世对他的信任。
李斯之死
在李斯失去秦二世的信任之后，朝廷之事“皆决于赵高”，而赵高为了彻底掌控最高权利，决定对李斯下杀手。他继续使用奸计，让秦二世从不信任李斯转变为厌恶李斯。与此同时，赵高使出最后的杀手锏——污蔑李斯要篡位！李斯也曾经在秦二世面前指责赵高奸臣误国，但是赵高早就已经先发制人了，秦二世早就不相信李斯的话了。赵高对秦二世说：“丞相所患者独高，高已死，丞相即欲为田常所为”。田常就是策划“田氏代齐”的主要角色，经过他的折腾，齐国君主从姓姜变为姓田。赵高指出，李斯现在就是想除掉自己，然后就要让秦国改名换姓！
“于是二世曰：‘其以李斯属郎中令！’”李斯最终下狱了，他再怎么伸冤，得到的回应都是“囚安得上书！”在李斯死后，秦二世还高兴地说：“微赵君，几为丞相所卖”。不知李斯临终之时是否在回想自己与赵高的三次交手，如果上天在给他一次机会，不知他是否会放弃一己私利，以天下为重。
