2017 年堪称是免疫疗法的“元年”，其中作为代表的 CAR-T 疗法更是大放异彩，2018 年则将是 CAR-T 疗法井喷式爆发的一年。
2017 年 8 月，美国食品及药品监督管理局（FDA）全票批准了来自诺华（Novartis）的全球首个 CAR-T 疗法 Kymriah（CTL019），用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphocytic Leukemia，ALL）。同时，制药巨头吉利德（Gilead）豪掷 119 亿美元收购凯德药业（Kite），并携其 CAR-T 疗法 Yescarta 高调入场癌症免疫疗法，凭此跻身第一梯队。
再加之之前一度占尽先机的朱诺（Juno），癌症免疫疗法市场三方鼎立的局面已然形成。而如今，Kite 的创始人、首席执行官 Arie Belldegrun 携手原 Kite 研发执行副总裁兼首席医学官 David Chang 博士一个回马枪再起东山，高调宣布成立 Allogene Therapeutics 公司，并 A 轮融资 3 亿美元再次杀回 CAR-T 研发界，且大有破竹之势。
图 | Arie Belldegrun（左）与老搭档 David Chang（右）
这一次商业运作中，Arie Belldegrun 转投的是另一制药巨头辉瑞（Pfizer）。目前辉瑞公司持有 Allogene 公司 25％的股份，相应的，Allogene 将接管辉瑞所有的即用式 CAR-T 疗法研发管线，包括与多家知名生物公司如 Cellectis 及 Servier 的合作。
曾经 CAR-T 疗法研发界的风云人物再次踏入战场，这将给免疫疗法的格局带来怎么样的变化和影响，今天就让我们一一解读这些制药巨头和免疫疗法背后的故事。
爆发元年，各家显能
癌症是一种由于基因突变引起的慢性的、恶性的疾病。由于突变是随机的，且癌细胞可以随体内循环系统或淋巴系统转移到全身不同部分，因而对于相同癌症的不同患者，甚至是相同患者的不同发病阶段，样本中都可能包含着不同的基因突变。因而特异性、个人定制化的癌症治疗手段成为众望所归，而 CAR-T 疗法正是可以满足这一要求的疗法。
CAR-T（ChimericAntigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，是通过从患者体内分离 T 细胞，通过基因工程技术给 T 细胞加入一个能识别肿瘤细胞的靶基因，使其可以特异性识别癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，达到消灭癌细胞的效果。
在 CAR-T 疗法的研发竞争中，第一个冲过 FDA 的标准线的是诺华。其产品 CTL019 最早由宾夕法尼亚大学研发，2012 年 4 月，一名叫做Emily Whitehead 的小女孩在接受过 16 个月的化疗复发后，成为全球首位接受 CAR-T 疗法治疗的患者。如今 6 年过去了，癌症并没有再次出现，而健康的 Emily Whitehead 就是该疗法安全有效的有力证据，2017 年 8 月，FDA 批准诺华的Kymriah 上市，定价 47.5 万美元。
图 | 首位接受 CAR-T 疗法治疗的 Emily Whitehead
然而曾经一度占尽先机的并非诺华，而是朱诺，只因为在 2016 年一场叫做 ROCKET 的临床试验中，5 名患有急性淋巴细胞白血病的患者相继死亡，使其不得不暂时减缓了在 CAR-T 疗法上与各医药巨头的激烈追逐而接受调查。尽管目前进程落后于诺华和吉利德，它仍旧是“市场上最令人兴奋的”CAR-T 公司之一，新产品上市指日可待。
去年同样获得了不俗战绩的还有 Kite（现已经被吉利德收购），10 月，FDA 批准其 CAR-T 疗法 Yescarta（KTE-C19）上市，定价 37.3 万。而吉利德也早早地看好 CAR-T 疗法的巨大商业价值，并于其上市一个月前豪掷 119 亿，以溢价 29%、每股180 美金的价格高调收购 Kite，强势跻身 CAR-T 疗法研发第一梯队。
这三家公司的 CAR-T 产品均是针对CD19 为抗原进行识别的，CD19 是一种跨膜糖蛋白，绝大多数的 CD19 表达于 B 细胞表面，因而被选做药靶，也几乎成为了 CAR-T 成功的代名词。目前在美国，以 CD19 为靶向的疾病治疗约有 6.4 万人的市场，其中每年约 1.6 万名患者处于复发状态。
由于 ALL 是一种 B 淋巴细胞或 T 淋巴细胞衍生的血液性癌变，以及非霍奇金淋巴瘤是一种 B 细胞肿瘤，目前 CD19-CAR-T 疗法主要用于这两种疾病的治疗，而今这部分市场俨然已被瓜分。
尽管从 Kite 的股份上获得了丰盈的收益（约 6 亿美元），但 Arie Belldegrun 并不满足，很快他就创建了新的 CAR-T 疗法公司 Allogene Therapeutics，强势回归 CAR-T 研发前线，免疫疗法界风云再起。
老将回马枪 CAR-T风云人物重返战场
事实上，这并不是 Belldegrun 第一次从收购公司中尝到甜头，身为加州大学洛杉矶分校的（UCLA）泌尿外科教授、David Geffen 医学院泌尿科肿瘤科主任，Belldegrun 同时也是一位成功的投资者，一名优秀的商人。
早在 1996 年，Belldegrun就曾创立了生物技术公司 Agensys，专注于开发完全人类单克隆抗体，以治疗各种癌症靶标中的实体肿瘤。2007 年 12 月，Agensys 被日本的安斯泰来（Astellas Pharma）收购，当时的交易价值为 5.37 亿美元。
在 Allogene Therapeutics 创建之初，另一制药巨头辉瑞便表达了合作意向。与之前三家的目标不同，辉瑞希望通过基因编辑技术获得成品 CAR-T 细胞，这种即用型产品可以直接应用于患者，不需要长时间的等待及尝试。
早在数年前，辉瑞便与 Cellectis 合作开发这种通用的、即用型 CAR-T 疗法。这种方法不需要采用患者自身的 T 细胞，因而相比之下更为方便快捷、价格低廉，应用的场景也更为广泛。
图 | CAR-T 细胞疗法示意图
由于一般的 CAR-T 疗法具有高度的定制性，免疫细胞需要来源于患者，并且需要大约三周的时间进行整合扩繁，而对于一些患有激进型癌症的患者，三周的等待过于奢侈。而对于婴儿或前期接受过化疗治疗的患者来说，他们甚至没有足够数量或足够健康的免疫细胞来完成这个过程，而“即用型”免疫疗法很好地解决了这个问题。
而正是通用型免疫疗法的巨大潜在市场吸引了 Belldegrun 的注意，今年 4 月，其高调宣布 A 轮融资 3 亿美元，且接管辉瑞与法国公司 Cellectis 合作开发即用型 CAR-T 的产品线，包括已经进入临床阶段的 UCART19、UCART123 和另外 16 个临床前靶点。辉瑞将获得 25% 的 Allogene 股权，同时辉瑞在这个项目中的 50 位员工将转入 Allogene。
更安全的CAR-T
解决了花费巨大时间漫长的问题，免疫疗法需要面对的还有更为棘手的安全问题，患者在治疗过程开始，往往伴随着强烈的副作用—细胞因子风暴，也称细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）。激活免疫系统是把双刃剑，在杀死癌细胞的同时，患者也面临着高热和流感症状，严重时甚至丧命。
如果可以在 CAR-T 系统上安装”开关”，随时调控治疗进程，那岂不是皆大欢喜？与 Cellectis 的合作仅仅只有两个月，Cellectis 就开发了一种更安全的下一代嵌合抗原受体（CAR）构建体，现已定位于临床应用。
图 | 通用型 CAR-T 疗法的免疫细胞大多来自于健康的捐献者
Cellectis 所开发的一体化结构叫做“CubiCAR”，表面嵌有多功能标签，可用来纯化、追踪及消灭 CAR-T 细胞。当体内使用利妥昔单抗（rituximab）时，CAR-T 细胞会被有效销毁。这一设计就好像”紧急刹车”，当患者出现不良的免疫反应时，肿瘤学家随时有机会终止免疫治疗。
在动物实验中，CubiCAR 不仅可以与普通的 CAR-T 一样达到消灭肿瘤的效果，同时使用利妥昔单抗可以有效耗尽 CAR-T 细胞，这一设计的实现为异体“即用型”免疫疗法的市场化铺平了道路，该研究的具体内容近期发表在 Nature 子刊 Scientific Reports 上。
尽管目前看来免疫疗法市场繁花似锦，一派蓬勃，但 Allogene 最终是否能成为下一个 Kite，或者说辉瑞是能否凭此一步险棋成功跻身第一梯队，都是个未知数，但毫无疑问，无论最终谁赢了，Arie Belldegrun 都已经站在胜者那边了。
