4 月 14 日，好消息再度传来。继军事科学院陈薇团队牵头研发的腺病毒载体疫苗进入 II 期临床之后，中国又有两款新冠病毒灭活疫苗获得国家药品监督管理局 I 、II 期合并的临床试验许可。
这两款灭活疫苗分别由国药集团中国生物武汉生物制品研究所有限责任公司（以下简称武汉生物）、北京科兴中维生物技术有限公司（以下简称科兴中维）研制。灭活疫苗是一种杀死病原微生物但仍保持其免疫原性的疫苗，具有生产工艺成熟、质量标准可控、保护范围广等优点。
疫情发生以来，国务院联防联控机制科研攻关组专门设立疫苗研发专班，按照灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体活疫苗、核酸疫苗 5 条技术路线共布局 12 项研发任务。由中国工程院院士陈薇团队牵头研发的腺病毒载体疫苗已于 4 月 12 日进入 II 期临床试验。
目前，全球范围内共有 5 款新冠病毒疫苗进入了人体临床试验，中国独占 3 款。其他两款是美国生物科技公司莫德纳（Moderna Inc.）研发的 mRNA 疫苗，以及伊诺维（Inovio Pharmaceuticals Inc.）研发的新冠 DNA 候选疫苗。
新冠疫苗是否曙光在望？有哪些因素会影响临床试验的成败？疫苗的速度、安全性和有效性能否兼得？这些问题已经摆在了面前。
I 、II 期合并的临床试验
疫苗的 I 期人体临床试验注重安全性，而 II 期人体临床试验则注重有效性。II 期临床试验通常将受试者分为几个不同剂量的组，来摸索一个最佳的免疫程序，并获得不良反应数据。
科兴中维研制的新型冠状病毒灭活疫苗 “克尔来福?” 是 4 月 13 日获得批准的。这是一款用新冠病毒接种 Vero 细胞经病毒培养、收获、灭活、纯化和铝吸附制成的疫苗。
武汉生物的疫苗则在早一天获得临床试验许可。
据中国临床试验注册中心信息显示，武汉生物这款疫苗的临床研究注册于 4 月 11 日，项目名称为“新型冠状病毒灭活疫苗（Vero 细胞）随机、双盲、安慰剂平行对照 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验”，是为了评价疫苗 6 岁及以上健康人群接种的安全性，并初步探索免疫原性和持久性。研究负责人是河南省疾病预防控制中心疫苗临床研究中心主任夏胜利。
（来源：新华社）
受试者纳入标准包括 6 岁及以上健康人群，健康状况良好，且从 2019 年 12 月至今未去过湖北、境外及出现过疫情的村 / 社区，未接触新型冠状病毒感染者或疑似病例等等。受试者排除确诊病例、疑似病例者或无症状感染者，接种前 14 天内出现发热等有关症状者等等。
研究在河南省武陟县疾病预防控制中心疫苗临床研究现场进行。这项研究为何没有选择疫情更重的地区？夏胜利在接受 DeepTech 采访时解释说，“越是发病少的地区越好”，因为没有感染的地区避免了很多干扰因素，更容易去验证安全性和免疫原性指标。
受试者将分为 I 、II 期，各期再分为低剂量组、中剂量组和高剂量组，各组均设置安慰剂对照组。I期临床试验的主要评价人体对疫苗的耐受性，观察指标是每剂接种后的不良反应的发生率，次要指标包括抗新型冠状病毒血清抗体 4 倍增长率和抗体水平以及细胞免疫。II期临床试验主要目的是筛选合适的疫苗剂量和接种程序。
对于免疫原性评价指标，夏胜利说，血清抗体水平只是理论上可以中和病毒，需要通过 III 期的临床试验进行保护效力验证，因为只要有病原体侵袭人体，人体就会产生抗体，而疫苗产生的抗体是否能够真正预防新冠病毒感染引起的相关性疾病，需要III期临床试验进行验证。
最快需要 18 个月
夏胜利说，无论哪种疫苗，其临床试验要结合病毒的生物学特性、流行特点及其感染的重点人群。对于灭活疫苗而言，虽然较为安全，但也需要考虑人体的反应耐受性。
I 、II 期临床试验合并显然是为了加快疫苗研发的进度。夏胜利说，这样节省了中间申报伦理以及国家相关部门审批的时间，而试验设计的科学性、合理性、可操作性以及安全性的风险管控等等都不受影响，“当然这些都是在动物试验安全的结果之上”。
那么，I 、II 期临床试验合并会对研究质量有影响吗？夏胜利解释说，这对结果不会有影响，这也是在国家法律法规框架下进行的。
在接下来的 12 个月内，科研人员仍需密切观察人体临床试验志愿者的身体反应
将来的 III 期临床试验则要募集较多的受试者，充分评估疫苗的保护效力，完全证实该疫苗可以实现预防人体感染病毒后引起的侵袭性疾病和减轻症状的目的。夏胜利说，III 期临床试验就要选择可能有疫情暴发的地区，需要一个或两个流行季（冬春季）来观察接种疫苗之后人群的发病情况。
III 期临床试验将如何进行？夏胜利解释道，比如说 1 万人的群体中，一组注射受试疫苗，另一组注射安慰剂，然后对比两组人群的发病情况。如果受试疫苗组发病率很低，甚至不发病，而安慰剂组发病比较高，那么对照组的发病人数减去受试组的发病人数，再除以对照组的人数（两组人数相同），这个百分比结果就是研究所得到的疫苗保护率。
夏胜利指出，疫苗的临床试验花费的时间主要在 III 期，因为其样本量比较大，观察的时间较长（要跨越病毒流行季），合计至少要 18 个月。还有就是需要有病例发生，如果没有人发病就无法验证其保护效果，当年SARS病毒疫苗没有研发成功就是缘于疫情未再发生。
然而，一款疫苗的成败取决于很多因素。夏胜利说，这些因素太多了，包括疫苗的设计工艺、抗原表达的有效性以及中和抗体的产生，还包括临床试验方案的设计、疫苗的剂量、剂次、接种间隔时间以及人群的干扰影响，再加上临床试验中所发生的一些突发事件和最后检测方法的稳定性和标准化程度。
中国疫苗最先进入 II 期临床试验
从进度看，中国工程院院士陈薇团队牵头研发的腺病毒载体疫苗处于领先，在 4 月 12 日进入 II 期临床试验。
如果是普通疫苗，临床试验一般要8-10年时间才能完成，但是现在新冠肺炎疫情危急，相关疫苗临床试验也会加速。
一般来说，从疫苗研发到批量生产，整个过程需要经过毒株分离、毒理分析、动物试验、人体临床试验以及本国审核，才能走向市场、面向大众。
以陈薇团队的腺病毒载体疫苗临床试验为例，与 I 期人体临床试验不同，此次 II 期临床试验规模更大，多达 500 人，且引入了安慰剂对照组。
图｜腺病毒载体疫苗（来源：康希诺官网）
据中国临床试验注册中心官网的公开信息显示，这项名为 “重组新型冠状病毒 (2019-nCOV) 疫苗（腺病毒载体）随机、双盲、安慰剂对照设计的 Ⅱ 期临床试验”的研究实施时间为 2020 年 4 月 12 日到 2021 年 1 月 31 日。该试验的主办单位为军事科学院军事医学研究院生物工程研究所和康希诺生物股份公司。目的是评价 18 周岁及以上健康成人接种重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的免疫原性和安全性。
此次接种地点选在了中国人民武装警察部队武汉特勤疗养中心、湖北省疾病预防控制中心 和华中科技大学同济医学院附属同济医院。500 位志愿者被分为 3 组，在湖北省武汉市分别接受低剂量、中剂量的腺病毒载体疫苗接种和安慰剂注射，然后进行免疫后不良反应监测、新型冠状病毒的 S 蛋白特异性抗体滴度以及特异性中和抗体滴度监测。
腺病毒载体疫苗的原理是，利用腺病毒搭载抗原蛋白的基因序列，递送至人体内后产生病毒抗原，进而产生针对这些病毒抗原的免疫反应。病毒载体是去除了其基因组中的致病基因，保留其携带基因进入宿主细胞的功能，将外源基因组装进去而成为一种病毒载体。腺病毒载体疫苗的研发基于成功研发埃博拉疫苗技术，但并不是完全相同。此前据陈薇介绍，按照国际规范、国内法规，腺病毒载体疫苗已经做了安全、有效、质量可控、可大规模生产的前期准备工作。
斯微生物创始人、董事长兼总经理李航文告诉 DeepTech，“疫苗的好坏最终要看临床效果，安全有效的疫苗才应该获批。”
中美竞速
目前来看，中、美两国是新冠疫苗研发的领跑者。
在这场全球性的新冠病毒疫苗研发竞速赛中，mRNA 技术路线也是跑得较快的方阵，主要公司有莫德纳公司、BioNTech 和 CureVac 以及中国上海的斯微生物。
全球新冠病毒疫苗进入临床试验的第一枪，就是莫德纳公司打响的。3 月 16 日，全球首个新冠病毒疫苗（mRNA-1273）在美国凯撒医疗集团华盛顿卫生研究所（KPWHRI）正式开始人体临床试验。该疫苗由美国国立卫生研究院（NIH）与莫德纳公司合作研发完成，采用的是核酸疫苗中的 mRNA 技术路线。
图｜全球首位新冠疫苗人体临床试验受试者（来源：Twitter）
mRNA 是一种携带遗传信息的核酸分子。mRNA 疫苗将遗传信息导入体内，使得体内细胞产生相应抗原，从而诱导人体产生中和抗体并刺激 T 细胞应答，通过体液免疫及细胞免疫的双重机制对抗病毒。
动物试验和 Ⅰ 期人体临床试验旨在验证疫苗的安全性。而莫德纳公司选择的 mRNA 疫苗技术路线，则跳过动物试验这一环节，直接进入了 Ⅰ 期人体临床试验。
该技术路线有 “抄近路” 的嫌疑。事实上，莫德纳公司研发的 mRNA 疫苗，是在原中东呼吸综合症（MERS）疫苗的研究基础上进行，从而跳过了动物试验。
此外，据国际临床试验注册机构 ClinicalTrials.gov 注册信息显示，莫德纳公司的 mRNA 疫苗的 Ⅰ 期临床主要终点是观察疫苗的不良反应，包括注射后 7 天内和随访 394 天内；次要终点是疫苗注射后亦为分析志愿者血液中的抗体。
美国疾病控制与预防中心（CDC）称，预计 9 月前后，将会公布 Ⅰ 期人体临床试验志愿者的短期不良反应和抗体产生情况，之后才有可能在更大的人群中、更长的时间内进行 Ⅱ 期和 Ⅲ 期临床试验。
美国国立卫生研究院（NIH）过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇（Anthony Fauci） 也表示，若莫德纳公司疫苗一切顺利，可能需要 12 - 18 个月完成人体临床试验。
这是一场豪赌。疫苗的研发速度与安全性、有效性是否可以兼得？复旦大学教授姜世勃曾在《自然》杂志发表评论文章认为，在允许新冠病毒疫苗用于人类之前，监管机构必须通过一系列病毒株和一个以上的动物模型，对其安全性进行评价。同时，监管机构还应看到强有力的临床前证据，证明疫苗能够预防感染。
他说，尽管我们必须尽快找到应对新冠病毒的方法，但始终要将安全性放在第一位。
对此，李航文告诉 DeepTech，“在当前疫情下，一定要在保证疫苗安全和有效的情况下，尽可能加快研发进度，目前大家都有这个心理。”
在中国上海，由同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微生物合作的 “mRNA 候选疫苗的研发工作技术路线”从 327 个紧急申报的项目中脱颖而出，获得了科技部科技攻关应急专项。如今，斯微生物已经启动了 mRNA 疫苗灵长类动物毒理和药效预试验，李航文告诉 DeepTech，“目前该 mRNA 疫苗仍在动物试验阶段，研究团队仍在一步一步做工作，争取尽快进入人体临床试验。”
