3 月 27 日，Science子刊Science Translational Medicine发表了来自复旦大学生物医学研究院王磊、桑庆团队，联合上海交通大学医学院附属第九人民医院生殖中心匡延平团队的最新研究成果“A Pannexin 1 Channelopathy Causes Human Oocyte Death”。
该研究首先发现了一种此前从未被报道过的，导致女性不孕及试管婴儿反复失败的全新临床表型，某些患者卵子取出体外放置一段时间或受精后一段时间，出现退化凋亡的现象，将其命名为“卵子死亡”。
（来源：Science）
研究团队在四个独立家系中，发现了细胞连接蛋白家族成员 PANX1 存在不同的突变, 通过细胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多个角度深入揭示了致病机制：突变通过影响蛋白糖基化、激活通道、加速 ATP 释放，致表型出现，从而证明了卵子死亡是一种全新的孟德尔显性遗传病及糖基化疾病，也是 PANX 家族成员异常的首个离子通道疾病。
研究论文通讯作者、复旦大学生物医学研究院王磊教授在接受 DeepTech 采访时表示，这种新疾病的发现，有助于对临床患者更加精确的分类及诊断。
细胞之间的连接与交流是生物有机体维持正常生理功能的必要环节。Connexin 与 Pannexin 家族是形成细胞之间连接的重要离子通道，它们控制的信号通路在细胞正常生理作用中发挥关键的作用。Pannnexin（PANX）家族由三个成员 PANX1,2,3 组成。迄今尚未发现任何疾病由此三个成员突变导致。
PANX1 在 2003 年被克隆, 随后的十余年间，大量研究报道其与炎症、感染、局部缺血等生理病理学过程有关，但是，未有 PANX1 突变引起人类疾病的报道。PANX1 敲除鼠可育，也不存在其他器官的明显异常。这些证据似乎又表明 PANX1 并不重要。
研究论文第一作者、上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科主任匡延平表示，团队一直在关注生殖系统疾病的遗传机制研究，如罕见的内分泌异常、卵子成熟障碍、卵子畸形、受精失败和异常受精、不卵裂、胚胎质量差、反复胚胎着床失败等等疑难问题，这类病人的群体很大，研究其原因并寻找解决方案，会提高生殖医学的诊治效率。
图 | 人类卵细胞（来源：Kateryna Kon/science Photo Library）
在这项研究中，研究人员证明 PANX1 基因突变会改变 PANX1 的糖基化模式，引起 PANX1 通道异常激活，加速了卵子内部 ATP 释放，导致疾病出现。有趣的是，四个 PANX1 点突变鼠的生育力均正常且无明显表型。随后研究人员发现 PANX1 在人卵中的表达显著高于鼠卵，推测这可能是突变鼠无表型的原因。
之后，研究人员进一步制作了在卵子特异表达的野生型及突变型 PANX1 过表达鼠模型。点突变鼠模型表现为不孕，且准确模拟出了卵子死亡的表型。
匡延平表示，这项研究让科学界对 PANX1 基因的重要性有了新的认识，并且揭示了卵子死亡的病因、发病机制，对于这一疾病的诊断非常重要。相信该疾病的多种临床表型会被发现，而分子诊断是这一切的基础。
本研究论文的共同通讯作者、复旦大学生物医学研究院桑庆副研究员表示，“卵子死亡”这一新表型的发现，说明人类生殖早期特别是卵子发育过程中隐藏着一些前所未知的新机制，该发现一方面可以用于此类疾病的遗传诊断，另一方面可以根据致病机制，进行相应的干预措施。接下来，研究团队将利用已经构建好的“卵子死亡”小鼠模型，探索有效的治疗方案，为将来这类患者的临床治疗奠定基础。
