目前 CRISPR-Cas9 基因编辑技术不断成熟，研究人员已经可利用这种基因编辑技术来治疗遗传性的线粒体疾病，但基于 DNA 编辑技术的基因治疗仍然面临很多的问题。
比如经过重新编辑的 DNA 碱基序列必须进入动物或人体的细胞核内，与其自身的 DNA 重组才能发挥其治疗作用，而将 DNA 导入细胞核内则不得不借助纳米颗粒或者病毒载体来实现，但采用这些运输方式则可能会带来其他问题，例如转化效率过低或者运载体本身会引起动物或人体的免疫反应。为此，来自美国 MIT 和波士顿大学的研究团队开发出一种全新的基于 RNA 碱基编辑的基因疗法，其最新的研究成果发表于 10 月 16 日的《Nature Chemical Biology》
（来源：Nature Chemical Biology）
目前基于 DNA 碱基编辑的基因治疗主要通过引导 RNA （guide RNA）引领特殊的酶进行剪切，简单点说，在体内的 DNA 双链我们是看不见的，因此我们不能直接对其进行删除、替换和修改等操作，如果想要对 DNA 进行修改，就必须有“指明灯”帮助我们明确到底要修改 DNA 上的哪个位点，这个“指明灯”就是引导 RNA。当整个 DNA 修改完毕后，便会自动进行转录翻译，最终发挥其生物学功能。但这也带来一些问题，比如当我们修改完所需的 DNA 后，无法进一步控制其表达情况，必须借助其他繁琐的步骤来控制其表达。
为此，MIT 的研究团队将目光转向了 RNA 编辑，利用 RNA 编辑实现的基因疗法，不但可以降低运载工具带来的免疫原问题还可以有效的控制下游蛋白的表达情况。本次基于RNA环的新型基因疗法可通过人工小分子药物对RNA转录进行调控。
图|处于 OFF 开关的 RNA 编辑系统（来源：Small-molecule-based regulation of RNA-delivered circuits in mammalian cells）
根据“中心法则”我们得知，DNA 控制 RNA 的转录，RNA 再翻译成蛋白质，最终完成其各种生物学行为。在 RNA 翻译成蛋白质这一关键步骤中，一种名为 RNA 结合蛋白（RBP）的蛋白质对整个翻译过程起到至关重要的调控作用。因此，MIT Tasuku Kitada 的研究团队借助 RBP 转运，调控具有治疗效性的合成 RNA 序列。
他们究竟是如何实现这一复杂功能的呢？首先，Tasuku Kitada 研究团队筛选出对小分子药物敏感的 RNA 结合蛋白，当小分子药物存在时，RNA 结合蛋白处于激活状态，而当小分子物质不存在时，RNA 结合蛋白处于失活状态。激活状态的 RNA 结合蛋白则会有效与底物 RNA 相互作用，进而调控底物 RNA 的表达。
图|对两种不同 RNA 进行选择性表达（来源：Small-molecule-based regulation of
RNA-delivered circuits in mammalian cells）
这一 RNA 环基因疗法不仅对单一 RNA 具有“OFF”和“ON”功能，还可以同时对两个基因的表达进行选择。由于具备这一强大的功能，这套 RNA 调控技术可令临床医生对患者的多个基因进行调控，更准确的为不同患者制定更适合他们的治疗方案，未来或许应用于临床肿瘤疾病的治疗。
MIT 研究生 Jacob Becraft 表示，“由于 DNA 复制的动态性，导入的编辑 RNA 环可调控不同的蛋白质在不同时间表达，这使得目前的基因疗法存在较大的安全隐患。但随着他们研究的进行，将会开发出更加“智能”的编辑系统，进而提高整个基因治疗的安全性。”
图|通过 TMP 和 DOX 两种小分子调控整个 RNA 链的结合和表达情况（来源：Small-molecule-based regulation of RNA-delivered circuits in mammalian cells）
利用 RNA 编辑基因疗法，研究人员计划开发能够选择性刺激免疫细胞的 RNA 环，对于那些转移至抗肿瘤药物难以到达部位的肿瘤细胞，可以准确的靶向治疗。同时，利用该技术，临床医生可以选择性关闭那些原本致命的治疗性蛋白的表达，这可以有效减少基因治疗的并发症。MIT 的研究团队表示，他们计划继续开发基于这套系统的诊断工具和治疗工具。
