由哈佛医学院和哈佛大学公共卫生学院研究人员领导的一项新研究发现了一些已知最早的遗传变异，这些变异显著提高了一个人产生克隆造血的可能性。这项研究发现发表在《自然》(Nature)上的，应该有助于阐明关于克隆造血作用的几个问题“”它是如何产生的，为什么在65岁以上人群中有超过10%的人会发生它，以及我们的基因组是如何影响日后获得的突变。这种疾病在过去10年的一系列研究中被发现，其特征是基因异常的白细胞积累，这些白细胞可能会变成癌症，或导致动脉粥样硬化斑块的炎症，而这是心脏病发作和中风的一个重要风险因素。
博科园-科学科普：该研究的共同高级作者史蒂文·麦克卡罗尔(Steven McCarroll)说：克隆造血技术越来越被认为是未来疾病风险的重要生物标志物，但我们还不知道是什么导致了未来疾病的发生。他这些发现揭示了导致这些异常血细胞的特定遗传事件序列——有些是遗传的，有些是后天获得的。这项研究也得出了一个令人惊讶的结论：遗传变异和后天突变比之前了解的更紧密。获得性突变被认为是随时间随机发生的，是自发发生的，或者是暴露于紫外线等有害物质之后。然而，研究小组发现了遗传变异导致生命后期特定获得突变的例子，或使具有这种突变的细胞比其他细胞具有生长优势。从概念上来说，这项研究得出的最有趣的结论之一是，基因遗传和后天突变之间的区别越来越模糊，遗传等位基因对之前被认为是一个更加反复无常的过程有着强大的影响。
不成比例
正常情况下，人体的1万至2万造血干细胞(或称造血干细胞)在人体总造血细胞中所占的比例大致相同。其结果是：拥有数千亿个不同的血细胞。当单个的干细胞获得突变时，就会产生无性系造血作用，导致其产生远远超过其新细胞(包括白细胞)的比例。多年来，突变体的增殖速度和存活时间都超过了正常的血细胞。单个突变干细胞的后代可能占一个人白细胞总数的2%、20%或90%以上。这些基因占优势的血细胞叫做克隆。先前来自麦卡罗尔实验室和其他人的研究表明只有一些克隆会引起麻烦。例如只有大约10%的无性造血者会发展成血癌。即便如此，这一风险仍是美国总体人口的10倍。
图片：CC0 Public Domain
研究小组着手研究哪些部分的基因组会在克隆中发生突变，哪些突变是最有害的，以及克隆是如何产生并扩大其数量的。为了实现这一目标，联合第一作者HMS和Brigham及Women’s Hospital的医学助理教授Po-Ru Loh，以及麦卡罗尔实验室的高级计算生物学家Giulio Genovese，开发了一种数学方法，可以让他们在一个人的白细胞中所占的比例只有1%时，就能及早识别克隆。以前的方法在检测克隆时缺乏精确度，除非它们已经扩展到至少15%到20%的白细胞。Loh和Genovese用他们的新技术分析了为英国生物银行捐献样本的15.1万人血液中的DNA。
毕竟不是那么随机的
灵敏度的提高使得团队在8000多名参与者中发现了克隆，其中许多人已经获得了类似的突变。令研究人员惊讶的是，拥有相似基因突变的参与者通常会在附近共享一种罕见的遗传变异。进一步的调查证实这绝非巧合；这些遗传变异对人们是否在以后的生活中获得这些变异有强大的影响。Loh说：当Giulio建议寻找遗传变异的影响时，我从来没有想到会发现什么有趣的东西。当我第一次看到这些结果时，它们之间的联系非常紧密，我怀疑它们是不是代码中的一个bug。然后，研究人员能够找出遗传变异使人容易产生克隆的具体方式。
遗传变异和后天突变通常出现在基因组的同一部分。一些遗传变异使染色体上的某些点更容易受到未来突变的影响。另一些人发明了未来突变的简单方法来增加细胞增殖的速度。在某些情况下，一种遗传变异激活了一种通常可以预防癌症的基因。后来，一个获得的突变使另一个拷贝失活了。这些都是癌症遗传学家所说的双重打击模式的例子，在那里遗传的等位基因是第一个被击中的，然后随后获得的突变是第二个hit，这还不是癌症，但有很多的白细胞和突变的结合几乎肯定会把一个人置于更脆弱的境地。另一种遗传变异抑制了一个促进细胞生长的基因拷贝。
这让研究人员一开始感到困惑，因为这种变异似乎可以防止细胞的恶性生长或癌症。但是，许多遗传了这种变异的人后来获得了一种突变，用从另一个亲本遗传来的全强度拷贝取代了灭活基因，获得突变的细胞然后比其他细胞竞争。研究小组发现的变异是罕见的，遗传变异并不能保证一个人会产生克隆造血。然而，某些变异确实使获得具有特定突变的克隆更有可能有50%的机会，而正常情况下只有不到1%的几率。研究人员甚至发现了多个继承了相同变异的家族成员发展出具有相同变异的克隆例子。作者认为他们的发现很可能不是侥幸。认为可以肯定的是，这些都是将会一再看到的现象的早期例子。
克隆的统计
有些后天突变在女性中更为常见，有些在男性中更为常见。虽然克隆通常在老年人中更为常见，但两个获得性突变出现在各个年龄层，表明它们是由发育过程而不是年龄相关过程引起的。这些发现需要进一步的努力来理解每一种突变的性质和后果。虽然有可能，平均来说，克隆可能会使患血癌的风险增加十倍，但这并不意味着每一个特定的克隆都会增加，关键的方向是从笼统地谈论克隆到了解每个克隆的历史和基于其在血液中的特定突变和频率的风险概况。随着信息的积累，研究人员将能够更好地评估每个克隆的风险，并尝试开发环境或医学干预措施，可能会减缓克隆的生长，避免疾病。
博科园-科学科普｜参考期刊：Nature｜研究/来自：哈佛医学院
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