新生儿溶血症主要是因母儿血型不合所致。
人类红细胞表面有多种抗原，形成了ABO、Rh、MN等血型系统，血浆中有大量的相应抗体与之相对应。
ABO 溶血
导致新生儿溶血症最主要的还是母儿的ABO血型不合，其中又以母亲为O型血且胎儿为非O型血最常见。
ABO血型不合的大致原理是：O型血的孕妇血液中含有抗A和抗B两种IgG抗体，这些抗体在孕期可以通过胎盘屏障进入胎儿的血液循坏中，血型为A或B的胎儿红细胞上的相应抗原相互识别，并攻击和破坏胎儿的红细胞，导致溶血症的发生。
对于ABO血型不合，不论第几胎，发生溶血的几率几乎是相同的。
除了血型的类型之外，决定宝宝是否患病以及发病程度的因素还包括母亲抗体的浓度、母亲抗体与胎儿红细胞的结合程度、胎儿造血系统的代偿能力等。因此，并非O型血的孕妇与非O型血的丈夫所生的孩子就一定会发病。
Rh血型不合
Rh血型不合的大致原理是：Rh阴性血（熊猫血）的孕妇血液中没有Rh抗体，在第一次妊娠怀有Rh阳性血的胎儿时，胎儿血液中的带有Rh抗原的红细胞可能胎盘屏障进入母体血液循环中，刺激母体的免疫系统产生大量的抗Rh的抗体。当第二次妊娠时，母体血中的Rh抗体就可能通过胎盘屏障进入胎儿的血液循坏中，如果第二胎怀的也是Rh阳性血胎儿，则会发生Rh的抗体攻击和破坏胎儿红细胞的现象。
由于母体内Rh抗体随着年龄增大和妊娠次数的增多逐渐累积，因此随着妊娠次数的增加，胎儿或新生儿发生Rh溶血病的几率会越来越大。
