明英宗正统元年（1436年）夏三月，麓川平缅宣慰使司思任发上奏明帝国，表示无力支纳贡银。思任发声称，自从被木邦侵占土地后，麓川百姓稀少，税收不足，无法支撑上缴的贡银。明英宗经过考虑后同意了思任发的请求，免去了麓川贡银以及之前欠下的贡银共2150两。实际上，这只是思任发意图脱离明帝国统治的第一步而已。同年冬十一月，缅甸内乱，思任发趁此时机发兵吞并缅甸，并萌发了收复所有麓川失地，重建麓川政权的想法。之后数年，麓川起兵犯边，并进一步吞并孟定府及湾甸等州。
正统二年（1437年）冬十月，孟养宣慰使刁宾玉为人愚弱，不能威慑管理周边各土司。思任发趁机发兵吞并南甸土官刀贡罕所辖的278个村寨。明英宗派遣黔国公沐晟带金牌前往麓川招抚，并命令思任发交还其侵占的所有土地，结果被拒绝。之后的正统三年（1438）六月，思任发又数次侵犯南甸、干崖、腾冲、潞江、金齿等处。明英宗再次派遣沐晟前往招抚，并下敕令：“近者南甸等处皆奏尔侵占地方、虐掳百姓、抢象马、害官吏、掠官船、守江口，仍筑山寨以绝往来，镇守总兵等官以尔不遵法度屡请官军问罪，欲一鼓而扑灭之。朕体上天好生之心，虑大军一出，不免伤及无辜，离人父母妻子，于心不忍，兹特遣人抚谕，尔能革心向化，遵守成规，人民掳掠者释之，地土侵占者归之，则悉宥尔罪，若怙终不悛，必兴师征剿，尔追悔无及矣。”
但这次招抚依然以失败而告终。不久后，思任发自立为“法”，攻略南甸、孟养，屠腾冲，正式起兵叛明。附近知州刀珍罕、土官早亨等也与思任发联合，共同率领军队攻打金齿。金齿署都指挥佥事李友征调附近大理等卫所明军前来支援，但敌众我寡，形势万分危急。消息传到北京后，明英宗终于失去了耐心，决定起兵征讨。当时，朝中推举右都督方政、署都督佥事张荣善战，明英宗便派遣二人前往云南与黔国公沐晟一起征讨麗川。
七月，思任发先是派遣陶孟刀派本金银财物以及大象马匹来上贡朝廷表示顺服，又在不久后又派遣士兵万余人攻占潞江，并杀死驻守的明军士兵。这下，明政府明白了思任发搞的不过是阴奉阳违的把戏。于是，明英宗下令尽快出兵。八月，思任发遣部下发兵攻打瓦甸、顺江、江东等地。明英宗接到战报后怒不可遏，认为麓川声势扩大是当地明军多年养寇自重的结果，再次催促沐晟等人尽快出兵剿灭。九月，思任发再次遣使来明帝国进贡，但明英宗认为其狡诈多端，仅凭借怀柔政策不能使其屈服的，便于十一月再次催促沐晟出兵征讨。
到了正统四年（1439年）春正月，黔国公沐晟、左都督方政、右都督沐昂率兵抵达金齿并驻扎，大军与麓川军隔江相望。之后，沐晟派指挥车琳前往招降思任发，思任发趁机谎称降服取信于沐晟，暗地里争取时间派遣将领缅简截断潞江（即怒江）江面，并设立营寨据守。当时，刑部主事杨宁劝谏沐晟：“兵未加，称降，此诈也。”但此时的沐晟已经相信思伦发所言，根本没有渡江强攻之意，因此没有理会杨宁的劝谏。之后，麓川营寨建成，江面被截断，明军亦无法强行渡江。麓川将领缅简数次挑战，左都督方政大怒，要求渡江攻打，但沐晟已无发兵之意，因此拒绝了方政的要求。方政回营后便召集本部兵马暗中修造船只60余艘，于正月三日夜里乘船突袭缅简。麓川军毫无防备，受到夜袭后便全军崩溃。明军乘胜分兵追击，指挥唐清追到景罕寨击败此地麓川军，指挥高远追到高黎共山下，左都督方政率军直逼思任发驻守的上江。
此战，明军出其不意，渡江强袭，前后斩首3000余级，一战摧毁了麓川军沿江防御工事，使得潞江两岸清空，全部落入明军掌控之中。此时，方政深感孤军深入不利于自己，于是派遣士兵回明军本部向沐晟求援，若当时明军全部渡江强攻上江，思任发很可能会被击败。可惜的是，沐晟记恨方政不听命令擅自渡江，便没有立即发兵救援，过段时间后才派遣少量士兵前往，但这些士兵走到夹象石后不再前进。方政被麓川军重兵包围，知道沐晟不会前来救援，就命令儿子方瑛逃回，自己与士兵一起战死于空泥，一军尽墨。
方政战败后，恰逢春季山林瘴气复发，沐晟便率军返回永昌。沐晟上奏明英宗战役失败，并认为麓川军势大，请求援兵。经过廷议后，朝中同意了沐晟的请求，英国公张辅选调湖广官军31500人、贵州10000人、四川8500人共5万人，由都督吴亮、马翔率领前往支援沐晟。但由于此战失败沐晟占很大原因，因此在受到明英宗指责后惊惧交加。《鸿猷录》记载沐晟受到指责后对使者说：“吾主将，失律丧师，罪当死。”随后喝下毒药自杀，待大军走到楚雄时，沐晟毒发身亡。五月，明军5万人抵达，但因沐晟身亡，便由沐昂为主将率领。
▲明代滚珠刀和鱼头刀
至此，明帝国第一次征讨麓川以失败告终。虽然此战前期获得大胜，斩杀麓川3000余人，追奔千里。但因为明军内部不和，主将沐晟征战之心不够坚决，依然幻想于招降，不听属下劝谏一意孤行，且置战机于不顾，目视下属被围而不救，殆误战机，累死方政一军，使得前功尽弃、方政身死，麓川气势更强，局面进一步糜烂。
正统五年（1440年）春二月，沐昂率军进攻麓川，大军抵达拢把，这就是第二次征伐麓川。右参将都督佥事张荣先派遣都指挥卢钺不待后援、孤军深入结果被麓川军击败。张荣败逃，沐昂救援不及，无奈之下只好班师回朝。
七月，思任发率领数万军士占据孟罗，并四处杀戮人民、劫掠财物，还建立营寨工事与明军对抗。沐昂闻报后率领都指挥佥事方瑾及指挥柳英、土官知府陶瓒等带兵攻打进犯的麓川军。明军奋勇作战，一举攻破麓川军所建营寨，击败麓川军，斩首500余级。思任发带兵逃到威江时又被刀盖罕击败。上报朝廷后，明英宗却认为麓川虽然有小败，但麓川根基尚存，并告诫沐昂等人不要轻敌，要小心对待。
▲明永乐时期真武灵应图中的明军
这次战役虽然明军获胜，但麓川军的进犯无疑又一次触动了明帝国政府的底线。之后，明英宗召开廷议商讨征伐麓川事宜，虽然刑部侍郎何文渊认为麓川国小民弱，只要明军且耕且守，时间一长麓川自然消耗不住前来归降，并上书：“麓川之在南陲，弹丸耳！疆里不过数百，人民不满万余，宜宽其天讨。官军于金齿，且耕且守。舜德格苗，不劳征伐，而稽首来王矣。”但何文渊这种想法未免自欺欺人，麓川自思可法开始，年年出兵征讨、吞并四周，乃至洪武时期思瓦发荡覆朝廷兵城金齿卫，后来思伦发又屡次出兵犯境。朱元璋在云南屯种也是为了积蓄力量荡覆麓川。
后来，朱元璋凭借定边之役极大打击了麓川有生力量，才使麓川顺服。虽然如此，如今思任发经过多年积累力量，再次叛明，并妄想收复所有麓川地，重新恢复麓川政权的“明顺实独”局面。自洪武至正统，云南明军年年屯种、年年防守，但并没有让麓川政权像何文渊说的那样“稽首来王”，有的只是“降而复叛，反复无常”。思任发再次反叛也证明何文渊的怀柔策略是行不通的。之后，英国公张辅认为：“思任发世职六十余年，屡抗王师，释此不诛，恐木邦、车里、八百、缅甸等觇视窥觊，示弱小夷，非策。”明英宗多次招抚不成，对此深以为然，决定大发兵征讨麓川。
▲明代铁枪
正统六年（1441年）春正月，明英宗任命定西伯蒋贵为征蛮将军，以太监曹吉祥监督军务、兵部尚书王骥提督军务，筹办军饷、征调士兵准备征讨。
十月初六，明军汇集京军、湖广军、广西军、四川军、贵州军共120000人抵达金齿。当时，防守镇康的麓川军将领陶孟、刀门捧看到明军势大，不敢抵抗，于是投降。之后，王骥兵分三路，命右参将冉保、勋卫陈仪率兵5000人入镇康并由缅甸攻孟通，会合车里、木邦夷兵为东路；中路由王骥、蒋贵于十一月初一率领士兵20000余人长驱直入攻打麓川重地上江。初五，中路军抵达上江外围。明军渡河登陆后遭到麓川军伏击，明军奋战不退，一举斩首千余级击溃麓川伏兵。麓川军退入上江城堡据守，不敢再出城野战。王骥、蒋贵趁机率领中路军包围上江城堡。
初六，西路军一部由太监曹吉祥、副总兵刘聚率领抵达上江与中路军会合；初九，西路军余部由太监萧保、左参将宫聚自下江夹象石行军抵达上江与明军会合。王骥见大军合围已成，便下令攻打上江城堡，但麓川军死守城池使得明军连攻初七、初八、初九三天依然无法破城。初十，上江忽然刮起南风，王骥感觉战机已到，便乘着风势放火烧城，并亲临前线督战，指挥明军趁火势做最后总攻。当时的上江麓川守军死守三天后已山穷水尽，便从水门突围逃遁，却被事先埋伏在那的明军截杀，无一逃脱。至此，上江城堡被明军攻下，守城麓川军士大多战死。此战明军先后斩首50000余级，麓川守将刀放戛父子战死，刀招汉父子全家自焚，刀门项被生擒，整个上江战场尸横遍野，惨不忍睹。通过攻取上江，明军取得了战场主动权，于是此后便开始了对麓川军的大规模歼灭。
明军攻取上江后，麓川军退走。王骥、蒋贵率兵继续深入，明军由夹象石、下江过高黎贡山抵达腾冲，并留副总兵李安率本部兵马驻守。之后，王骥率军由南甸抵达罗卜思庄，命令指挥江洪等人率明军8000人为前锋攻打木笼山麓川守军。木笼山守军支撑不住，向思任发求援，思任发便派士兵20000人救援，并立营寨七座据险而守、抗拒明军。副总兵刘聚、参将宫聚（亦作官聚）率兵攻打但没有成功。之后，王骥、蒋贵领中路明军抵达木笼山，左右夹击进攻麓川营寨，麓川军头尾不得相顾，最终被明军击溃。明军攻占木笼山，斩首数百级。随后，麓川军败退至马鞍山，王骥率明军乘胜追击，与麓川军在马鞍山展开会战。麓川军驱赶战象冲阵，被明军用硬弩火铳击败，麓川军总崩溃。《鸿猷录》记载，此战麓川军被明军斩首10万余人，威震西南！
十二月初，王骥决定率兵直捣麓川，派3000人前去打探军情。麓川城依山而建，遍立栅栏壕沟，且三面环山一面临江。麓川军得知后驱赶战象伏击明军探兵，却被明军击败退走。之后，麓川军又从永毛、摩尼寨绕道马鞍山明军后方，想要截断明军后路以便日后夹击。王骥探查得知后，派都指挥方瑛率兵6000人攻占马鞍山，斩首数百级，确保后路无忧。当时，东路军右参将冉保已经成功会合车里、木邦、大候等地土司兵，一路攻打，先后斩首2390余级，并与王骥、蒋贵中路军会合。两军会合后，王骥总攻麓川，蒋贵攻打西中门、王骥攻打西北门、都指挥李信、内官曹吉祥攻打西南门、宫聚攻打南江上二门、萧保、刘聚攻打东北门、冉保攻打东北出象门，并派遣少卿李蕡、郎中侯进等人来回巡视战局督战。此外，因为麓川城墙是木质结构建筑，因此明军派士兵砍伐木材堆积于麓川城下，放火烧城。随后，明军趁着火势攻城，麓川军死者数万。思任发见大势已去，便带妻子与儿子思机法逃亡缅甸。
至此，明英宗第二次征讨麓川结束。此次征讨从正月初廷议决定出兵，十月份明军抵达金齿，至十二月十五日攻占麓川，历时一年。明帝国征调京营、湖广、广西、四川、贵州等处官兵120000人，转饷半天下。此战，明军奋勇直前，极大打击了麓川的军事力量，前后共斩首约数万余级，使麓川国力受到致命破坏。美中不足的是，此战并没有抓获思任发及其子思机法。父子俩逃亡缅甸，使日后麓川得以死灰复燃再次反抗。
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