中科院院士马大为:Me-better是中国制药行业的致胜关键

11 月 19 日,由苏州市相城区人民政府与《麻省理工科技评论》联合主办的 EmTech China 2020 全球新兴科技峰正式召开。今年,EmTech China 2020 邀请到了数十位顶级科学家、海内外院士、商业领袖、科创精英莅临现场,探讨新兴科技发展现状及其为人类社会带来的巨大影响。

会上,中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员马大为做了以《从药物创制谈科技创业》为主题的演讲,以下为整理后的演讲实录:

大家好!非常高兴有机会参加全球新兴科技峰会,本次由《麻省理工科技评论》和苏州相城区政府举办的会议非常重要。这是我国把科技作为第一生产力行动计划中非常重要的一环,相信今天的活动可以推动相城区未来科技的发展。

图 | 马大为

今天给大家介绍一下小分子药物,我是学化学出身,肆虐全世界的新冠病毒改变了人们的生活。在抗疫过程中,我们不单学习了很多病毒知识,也介入了很多药物和疫苗的内容。新冠药物研发也开展了很多,比如双黄连口服液、甘草酸、连花清瘟等,以及人们寄以厚望的瑞德西韦和氯喹等。

新冠病毒和 “新冠治疗药物”

图 | 新冠病毒和 “新冠治疗药物”

从做药标准来讲,这些药物可能对新冠有点辅助作用,但绝对不是治疗新冠的药物。尽管有关方面介入很多,但按照正常标准来讲,截止目前我们还未能拿到合适的药。其实最关键的是,一个药最后出来时是否有效。

这就需要通过严格的临床双盲实验来验证。到现在为止,很多药物的双盲实验实际上都是无效、或者效果很差。而该实验是检验药物有效性的金标准,临床实验可分一期、二期、三期。因此,快速找到药是不可能的。

图 | 临床双盲实验是检验药物有效性的金标准

一般来说,一期药物的安全性大概得有上百人试用,此外还得查看对人体是否有副作用。瑞德西韦和氯喹已经是药物,但想判断有效性不是做几个实验就可以,一般实验需要 100-500 人,三期实验则需要更大的量,最终通过几年验证后才可以确定药物。

从这样的标准来讲,大家听说的很多药实际上都不是治疗新冠的药物。药物本质就是化学物质,而化学可帮助我们解决很多问题。以小分子酯酸醇为例,它是各种化学药混在一起的混合物,大分子生物治疗的分子实际上也是化合物,只不过是分子量比较大的化合物而已。

药物本身只要安全、有效、可控、可及就可以,可及是来源比较方便。以疫苗为例,要解决的问题之一是研发出来后,是否有足够的量让大家用。在上个世纪 90 年代以前,创新药物的研发模式和老祖宗的做法没有太大区别,都是 “神农尝百草”,即自己试试有没有效果。

现在大家也是从天然来源和其他来源找一些分子,通过动物实验或细胞实验,先在其他动物身上看看有没有效应,最后再进入临床阶段。而自然来源的化学物是制药的主要驱动力,这里可以给大家介绍几个例子。

青霉素是偶然发现的可以抑制细菌的化合物,也是拯救了很多生命的化合物,现代抗生素工业正是青霉素引发的。过去几十年,通过化学合成和半合成,人们发明了大概 20 多个不同的抗生素,这些抗生素的结构和青霉素长得很像,它们可以改变青霉素的毒副作用和抗药性、不易被吸收等。

其他 70% 以上的抗生素都是天然产物和青霉素衍生物,包括四环素、红霉素、万古霉素等基本上都是天然来源的产物。另一个跟大家的健康很有关系,即降脂类药物。比如立普妥,是全球第一大畅销药,也是制药史上首个百亿美元品种。

抗肿瘤药物跟天然产物有着更久远的关系。一般来讲,细胞毒性的化合物被用来做抗肿瘤药物,鬼臼毒素、喜树碱、环磷酰胺、长春碱等都是早期研发的药物。明星分子紫杉醇,一开始人们发现它有很强的细胞毒性,后来发现它有一个比较新颖的作用机制,最后发展成比较广谱的抗肿瘤药物。但这个药也并非十全十美,大家可能听说过多西紫杉醇这个药物,它的生物利用度比紫杉醇还好,销售量比紫杉醇还多。免疫抑制药如环孢菌素、雷帕霉素等,也是天然分出来的,后来发展成了药物。

冬虫夏草类药物的化合物含量很少,而化合物有免疫抑制的效应,后来诺华把它发展成药物,并用于器官移植和自身免疫疾病的治疗,以上是最新免疫抑制药的案例。

自上世纪 90 年代之后,生物技术发展给新药发现带来翻天覆地的革命。现在靶向药物的概念已经成形,过去用动物或人直接筛的药,现在变成一开始用蛋白质筛药。在此过程中发现,人类基因组测序也与此密切相关。

这是当代药物研究的流程,一般是先鉴定一个有可能对病例产生关系的蛋白质,然后把它纯化出来,接着用蛋白质筛小分子,生成先导化合物以后,再把它进一步优化,优化以后在动物身上验证是否有好的活性,然后进行检验毒性。假如一切没有问题,就会进入临床,最后变成药物。

现代药物研发很有名的案例,就是格列卫治疗白血病,电影《我不是药神》里面就讲到了这款药。这款药实际上很成功,从蛋白质找到发病机理,然后找小分子药,最后发展成可有效治疗某一类白血病的药物,这是靶向药物里很成功的工作,格列卫就是第一个通过激酶抑制剂成立的抗肿瘤药。

目前,FDA 在 2020 年已经批准 50 多个小分子激酶抑制剂上市,大部分用于肿瘤治疗,这应该是靶向药物的主力军。很多公司开发的大都是不同激酶的抑制剂,做的可能都是同样的靶点。

关于制药,以索非布韦价值链为例,这个药是现代药物历史上很重要的里程碑药物,是人类第一次把病毒感染病完全治愈的药物。这个药物出现后,背后的制药公司也从中型公司变成大型制药公司。这款药物现在在美国卖到一千美元一片。关于这个药物我可以给大家讲个故事。

这款药物诞生后,原中国科学院上海药物研究所所长陈凯先院士在北京开会,他听到后的第一个反应是,这个药掉到地上肯定捡回来吃,因为它的成分肯定很贵。但其实它的主要成分就是每片含了 400 毫克的索非布韦。但实际上药物原料的市场价就是 3800 块钱,江苏苏州附近也有工厂在生产。

把工业化生产做到极致,药物价格就可以降得非常低,但是药企卖的那么贵,中间的利润非常大,所以也就不难理解为何老百姓这么愤怒,而《我不是药神》讲述的正是这样的故事。

第一片药价值十亿美元这是真的,真正世界级重磅药物,就是用钱砸出来的,真正要把一个化合物变成药物,要等它的活性、选择性、物质性质、代谢分布、毒性做完以后才能进入临床,而临床更是一个漫长过程,这也是为何花费十年、并耗费 10 亿美元的原因。

举一个极端例子,2009 年,全球制药公司投入 1000 亿美元左右,那一年 FDA 只批准了 25 个新药。这意味着每个药要卖到 40 亿美元才能把成本收回来,实际上很多药卖不到 40 亿美元。所以那一年大家都觉得整个行业存在很大问题。

制药是高度集成的,从科技上其难度不亚于芯片和航天,而且分散在不同地方看到的情况也不一样,这需要几百个不同学科的科学家参与。在此情况下,要真正从头到尾研发药,显然需要很强的团队精神,因此要用公司化的模式来推动,即真正要做药还是得公司来。

在我国,专利药一般都有专利壁垒,所以可以卖很高的价格。但在几年前,大部分仿制药卖得价格也很高,甚至和专利药差不多,利润大概是制造成本的二三十倍甚至更多。

为什么会这样呢?因为推广费用远大于研发费用,这从很多制药公司和上市公司的报表就可以看出,非专利药都可以挣钱,那么干嘛花钱做专利药呢?再就是盈利不足的药企,也没有高额利润去做创新。

但这五年来,已经发生变化。近年来,有 300 亿元风险投资投向生物医药。大量在一流制药公司工作多年的人才都已经回国,在苏州就有很多这样的人才,他们原来在国外做到很高级的职位,回国后开始创业。

在流程上,很多公司在各个环节上都可以提供国际标准测试服务。以上海张江为例,只要一个科学家带一个秘书就可以做药,因为只要有想法就可以让人帮你合成化合物,然后让别人测试活性,让别人做动物实验、临床试验,然后帮你推到临床。

可以说,现在的创新环境非常好,其中也有国家政策的影响,审评速度也已经加快,过去审批可能得几年,现在几个月就可以。这样一来,制药企业更有研发动力,在过去非专利药卖着专利药的价格。相关政策实施以后,效果立马立竿见影,这样药的价格降到原来十分之一甚至二十分之一。

制药公司原来的非正常利润少了很多,但是专利药还是可以卖高价,因为国家鼓励创新。因此,新药创新是未来药企的生存之道,大小药企做新药的劲头都很足。

讲到医药,可以给大家介绍两种:有机小分子药和生物大分子药。以后几十年里,假如没有大的变化,小分子药还是主力军,当前批准的药里面大部分也是小分子药,抗体药虽然增加得不错,但接下来还是有瓶颈的。

大家知道生命体是由大分子组成,小分子是微量的过程,小分子医药之所以发生作用,是因为你体内的某一个生物大分子在起作用,生物大分子的行业名字叫药物靶点。现在真正能够确认药物靶点的有 500 到 1000 个,尽管有成千上万的蛋白质和大分子,但是很多未必可以成为药靶,不成药靶去做药肯定是死路一条,所以大家都是很谨慎地按照药靶做化合物。

Me better:新形势下的新要求

以 2011 年为例,临床药物靶点有 600 多个,其中一半是验证过的,还有一半是新靶点。这么多制药公司在开发化合物药物,实际上大家都是同样的目标。但是分子药物不一样,在制药界有一个 Me-too 或者 Me-better 的问题。

图 | Me better:新形势下的新要求

当然我们国家也有雄心壮志来做 First in class,但这样需要寻找新靶点和生物学机理创新,也需要生物学的驱动。下面这张表列出的很多药物都是核苷类药物,起码有 50 多个的药物效果都差不多。

下面就是索菲布韦,从严格意义上讲它也是 Me-too 或者 Me-better 的药。现在我们国家也有一个政策,就是在新形势下一定要做创新药,我们现在也允许国外的药直接进来,这样国内做的药就要及时跟踪趋势。

一个例子是国内明星药企百济神州发明了很重要的药,这是美国 FDA 批准的、第一个正式在中国本土做出来的药,一开始也花了很大力气。在美国做临床时,是跟另外一个药做对比,最后的判定结果是优效性更好,这个药现在每年销售额差不多 80 亿美元。

所以说 Me-better 一定要去做,另外在研发模式上,要从源头做创新,实际上药物公司非常发达的美国也是这样做的。总结一下,国外同行在过去发展了差不多 10 个新药,他们一开始都是在自己实验室做出来,创办一个小公司后被大公司收购,最后变成重磅炸弹的药。

图 | 研发模式:科研单位 + 公司

新药在过去五年间,有着翻天覆地的变化,快速模仿仍是国内制药行业的主要发展模式,但是 Me-better 是致胜的关键,而国际合作可以带来更大的市场。