大脑的神经雕刻师如何展现鬼斧神工？
来源：科考夫瞭望
大脑是一个非常强大的运算机器。视觉、听觉、嗅觉、触觉、味觉和自我感觉每一秒都在接收和处理异常庞大的信息量，解构和重建着外部世界。这个过程是怎样的？这恐怕是自成为智慧生物产生自我意识以来就在困扰人类的最本初的问题之一了。对此一个神经科学家会说，如果我们知道了大脑感受和处理信息的方式，或许能对这个问题的答案有几分理解（并不）。要理解大脑不仅要知道它的硬件构成（组成单元、输入输出、连接方式、图谱等等），还要知道它的算法（编码、分发、筛选、提取、整合等等）。
图1. Reverse phi illusion。你是否感觉立方体在连续地转动？事实上这张gif是几帧连续的正片紧接几帧连续的负片，用前景背景的切换欺骗视觉系统对运动信号的处理。来源: reddit。
神经系统的基本运算形式，有兴奋性活动（Excitation, E）和抑制性活动（Inhibition, I）这两种。兴奋性活动，是指神经元A发放信号给神经元B，使B被激活释放动作电位；而抑制性则相反，神经元A发放信号给B，使B在接下来的一段时间内更难以被激活。和抑制相比，兴奋的作用就像按下开关点亮电灯一样直截了当，那么抑制过程有什么用呢？对这个问题，诺奖得主、澳大利亚神经生理学家John Eccles爵士（1963年因研究动作电位与Alan Hodgkin、Andrew Huxley共同获奖）是这么说的：
“我总是认为抑制作用是一个雕刻塑形的过程。在每一个突触传递阶段，抑制作用都凿去了大量的兴奋行为，使神经元活动变得更具体更特定更明确。”
图2. 共享诺奖的电生理三巨头。来源：https://www.nobelprize.org/
理解抑制的必要性不太难。我们知道大脑运算的目的，尤其是在运动控制中，常常是输出稳定可靠的信号以较为高效的方式准确地实现一个目的——比如你伸出手臂拿起水杯的过程。我们可以把大脑中实现这一过程的脑回路简化成一个简单的把杯子送到嘴边的PID控制器（proportionate-integral-derivative controller，比例-积分-微分控制器）。
有基础工程学知识的读者应该不会感到陌生。PID控制器是应用最广泛的自动控制装置。PID控制器的命令生成依赖于三项：P（比例）产生与目标误差成比例的命令（命令与手臂和杯子的距离成正比，越远则手臂移向杯子的命令越强）；I（积分）确保可以达到而不只是趋近目标（这个命令与手臂与杯子距离在过去一段时间内的总和成比例，这样当手臂离杯子非常近的时候，由于积分不仅仅考虑当下的状态，这一项并不会像P项一样也迅速变小）；D（微分）根据误差变化速率给予命令一定限制避免过冲（此项是一个与手臂移向杯子的速率成正比的钳制作用，手臂移动速率越快，遏制作用越强）。比较这三项，不难看出D是一个抑制命令。如果把D移除，只靠PI控制器则很可能会让你的手臂在马克杯的附近持续震荡难以稳定下来（图3）。
PID控制器的例子中，抑制的作用可以从两个角度理解：一方面兴奋性命令（P,I）已经能够将系统调整到目标状态，抑制则让系统稳定于目标值；从另一个角度来说，抑制也是直接参与命令的塑造指导系统的输出。PID是一个过度简化的例子，但这个例子揭示的抑制作用所扮演的角色，也适用于大脑中复杂得多的神经计算。
图3. PID控制器帮你的手臂迅速稳定在水杯，PI控制器则只会让你的手臂在水杯附近疯狂震颤。
中间神经元，实现抑制作用的神经元件
在大脑中，抑制作用主要是通过抑制性中间神经元（inhibitory interneuron）这种神经元实现的。与连结不同功能区域的投射神经元相反，这些神经元绝大多数都是作用于本地的（图4）。它们负责调谐、修剪本地环路中兴奋性主神经元的活动。抑制性中间神经元的活动与兴奋性神经元的活动高度耦合，将兴奋/抑制平衡（E/I balance）维持在稳定的范围内。如果以特殊的方式移除大脑某些区域的抑制作用，不受控制的兴奋性电活动就会导致癫痫，说起来也和PI控制器的震荡有几分相似。E/I失衡被认为和众多神经系统疾病有关，相关文献浩如烟海，但正如前面PID控制器的例子所示，抑制的平衡可能只是抑制的计算功能一体两面。抑制作用执行的计算操作是一个更具体更有趣的研究角度。
图4. 中间神经元和投射神经元
大脑能够进行的计算操作多种多样。相应的，抑制性神经元可能也是大脑中最多样的神经元类型——尽管它们数量只占了皮层神经元总数的10-15%（大鼠）。对于抑制性神经元可以有多种分类方法。一些稍早的研究发现可以依据一些特征蛋白的表达大致将它们分成三个大类——表达小清蛋白的PV neuron（parvalbumin-expressing neurons），表达生长激素抑制素的SOM neuron（somatostatin expressing neurons）以及表达5-羟色胺a型受体的5HT3aR expressing neurons。这些大类之下，还可以根据神经元所处位置、形态、突触连接、电生理性质等等细分成许多小类。目前十分流行的RNA转录谱分析则是考虑了各种基因表达的“终极”神经元分类手段。虽然中间神经元五花八门，但是好在它们执行的底层计算类别是有限的，而且人们往往发现根据特征蛋白划分的各种中间神经元在不同区域执行的功能总是差不多，因此并非无迹可寻。
研究这些细胞如何帮助我们理解大脑的整体运算？我们知道计算的层次结构是极重要的。例如，对于一个逻辑电路，其中的信号要被一个局部环路处理然后传输到下一个局部环路；每个局部环路内又有各种具有通用功能的小组件——逻辑门；每个逻辑门又是由只能实现接通/断开这样简单操作的半导体元件排列组合而来。而大脑几乎有可以对应起来的层次：半导体元件对应单个神经元；逻辑门元件对应神经元组成的环路模组（neural circuit motif）；局部环路对应不同脑区的本地环路；本地环路之间联系起来成为一个整体就得到了大脑（图5）。就像从逻辑门到计算机，要搞明白大脑计算我们也至少得从搞明白小规模神经环路的基础运算开始，而研究抑制性中间神经元和依靠它们才得以实现的各种神经环路模组正是回答这个宏大问题的出发点。
图5. 计算的层次结构
中间神经元组成的神经元计算模组
铺垫了这么多，现在让我们来看看这样的环路模组有什么。由抑制性神经元构成的经典环路模组主要有三种：前馈抑制（feedforward inhibition）、反馈抑制（feedback inhibition）和去抑制（disinhibition）。
前馈抑制（图6）是指输入的兴奋性信号同时发送给本地的兴奋性主神经元和抑制性中间神经元，中间神经元再抑制主神经元活动。这个结构的效果是主神经元会开始放电，经过了一个延迟才被中间神经元抑制，原理是化学突触传导速率要比电信号慢、而这个回路中从输入经中间神经元再到主神经元的抑制作用相比于主神经元直接接受的兴奋输入多跨了一个化学突触，这样就形成了一个短暂的有效时间窗口。在主神经元活动上体现为强烈“锐化（sharpened）”的时间响应（图6）。这个现象广泛存在于各种脑区的前馈神经回路。
人们认为这样的结构实现了重合检测器（coincidence detector）的效果：只有当在这个时间窗口内主神经元接受的信号超过一定阈值，才会激发主神经元活动传递给下游，否则就被判定为无效信号被剔除——不就是与或门嘛。只是由于神经元电活动的特殊性，由抑制性中间神经元界定的时间窗口就十分重要。精确控制信息传递的时间窗口也是时序逻辑电路的关键之一，在某种意义上时钟设定寄存器的步调恰似前馈抑制神经元与主神经元的关系。前馈抑制也被认为控制着主神经元的增益（gain control），能够避免信号过载。我们知道神经元的放电频率是有上限的，但是许多感官刺激却有很大的动态范围——比如对比度可以从完全看不清到锐利得刺眼。如何让神经元编码刺激信号时不至于那么容易饱和？在前馈抑制中，我们注意到中间神经元的活动也受到输入信号的直接控制，也就是说输入信号越强，对应主神经元活动也越强，主神经元接受到的抑制信号也越强。这种成比例的抑制信号叫做除法抑制（divisive inhibition）或分路抑制（shunting inhibition），常见于各种感受系统的神经环路中，比如视皮层、嗅球、躯体感觉系统等。执行这项功能的往往是快速放电的PV神经元。
图6. 前馈抑制和除法抑制
反馈抑制是指抑制性神经元接收来自主神经元的输入，再回馈一个抑制作用给主神经元。我们前面说过，大脑皮层的中间神经元少于兴奋性主神经元。实际的情况是，一个中间神经元可能同时接收很多个主神经元的输入，它的抑制作用又反馈给这些主神经元，于是就形成了侧向抑制（lateral inhibition）。侧向抑制可以增强主神经元编码的信噪比和保真度。
想象有十个主神经元分别主要响应十种不同的气味，神经元A对气味分子a有强烈的响应，神经元B虽然主要响应气味分子b，但它对气味分子a也会有微弱响应。这样当气味分子a出现时，神经元A会强烈放电，而B也会有微弱放电，这就给一一对应的气味系统引入了潜在噪音。侧向抑制神经元能广泛接收所有这些ABCD……神经元的输入，反馈给它们均一的抑制作用。这个抑制作用刚好可以抵消B神经元的弱活动和其他神经元的自发放电，但是又不足以完全抵消A神经元的强活动。得益于这个反馈，神经元的活动就可以更可靠地表征到底闻到的是哪种气味了。这里均一的侧向抑制作用叫做减法抑制（subtractive inhibition）。它的存在等同于整体提高了兴奋性主神经元放电的阈值，因而增强了响应的特异性，降低了系统误报的概率。这种侧向抑制的运算模组也存在于多种感受皮层，如嗅觉皮层、视觉皮层等等。在视觉皮层中，SOM神经元介导的侧向抑制帮助界定了视觉神经元的有效感受区域（感受野）的大小（size tuning）。
图7. 反馈抑制与减法抑制
侧向抑制也可以同步神经元活动。比如负责调控运动发起等行为的大脑纹状体（striatum），在此处的胆碱能中间神经元（cholinergic interneuron）之间也存在SOM神经元介导的侧向抑制。平时这些胆碱能神经元互相抑制比较平静，而当系统接收到来自上游的强输入，这些神经元就会同时爆发短促而强烈的同步放电。
去抑制是指抑制性神经元A作用于抑制性神经元B上，神经元B又在抑制兴奋性主神经元。所以当A被兴奋性输入激活，B就会被A沉默，而主神经元随即挣脱了B的束缚便可开始做爱做的事情了。去抑制靠多出的这一层抑制性神经元，实现了对主神经元更高级的控制。例如表达血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）的中间神经元是5HT3aR神经元大类下的一个主要的小类。这些神经元常常把它们的突触搭在别的抑制性中间神经元上，介导去抑制作用。在感觉皮层中，VIP神经元收到较强的来自下游的反馈信号。我们知道感知的过程不是被动的，而是处于动态调整中。VIP神经元因此有可能正是负责通过去抑制作用介导着来自下游更高级的处理区域的反馈调节。也有一些研究注意到某些VIP神经元本身也接收到直接来自上游的输入信号，这些VIP神经元实际上介导了前馈去抑制，因此也很可能直接参与到本地的信号处理中。
某些科学家认为由VIP神经元介导的去抑制效果可能是注意力 (attention) 的生理基础。当我们的注意力集中于某种感官认知，那种感官就会变得更敏锐一点，甚至可以辨识十分细微的信号。这个VIP神经元的模型是这样解释的：来自高级认知中心如前额叶的注意力激活信号，激活了感觉皮层的VIP神经元，VIP神经元抑制本地的其他抑制性神经元从而释放了主神经元被封印的能力，这样你就可以看得更清楚、听得更分明了。所以VIP神经元也被一些人戏称为“给一屎细胞” (give a shit cell)。
图8. 两种去抑制套路
当然，也很有可能还有其他重要的模型没有提到甚至尚未发现。我想有必要说明，还有许多不需要抑制性神经元参与的基础环路模组，比如一个兴奋性神经元整合多个兴奋性神经元输入形成的类似于与/或门（如视皮层神经元对视网膜输出信号的整合）。
以上就是常见的三种抑制性神经元参与的环路模组。除了构成环路模组外，抑制性神经元也参与生成神经环路的周期振动（neural oscillation）。许多神经元有节律地同步发放电活动，就产生了不同频率的脑电波（就是广告里常出现的α、β、γ、θ波等等）。许多人认为脑波是大脑的节拍器、信号传输的公交车。周期性的放电行为，又有些像同步时序逻辑电路由时钟控制的信息传递。神经的周期振动本身又是一个宏大的话题，本文不做过多延伸。
结 语
感谢你读到这里！希望此时关于大脑中的抑制作用你能有一个大致的认识。无论你以前自己是否考虑过这些问题，笔者都希望这篇文章多少能提供一些有益的信息或角度。显然人类对大脑计算基础的理解还非常初级，这个有可能是整个宇宙中最复杂的系统还有异常广袤的未知领域需要探索。神经科学绝不是单纯的生物学，要做更深入的研究离不开生物学家与数学家、物理学家、计算机科学家以及工程师们的通力合作。神经生物学的实验数据现在比以往任何时候都更需要数理和工程的解读来获得真正的含义。写这篇文章的想法存在了很长时间。为了尽可能围绕计算这个主题同时引起不同背景读者的兴趣，笔者尝试进行了一些生物描述以外的延申。但是能力有限，在非专业领域难免对某些概念的理解和解释有偏差甚至错误，请读者原谅。
图9. 深入理解大脑的奥秘需要神经科学与其他各学科的紧密合作
最后这里想再抛出一个问题来作为结束：假设某一天我们真的理解了大脑不同层级以及所有层级间的相互关系，我们就理解了大脑吗？一个二元论主义者会说：“不。软件算法是可以独立于硬件原理存在的。比如合并排序（merge sort）这种算法，作为一个思想可以应用在任何计算机上。搞明白计算机的工作原理也许能让我们自己造出一台计算机，但是无助于我们理解合并排序算法本身！”。一个神经学家会说：“可是这样武断的硬件/软件划分，是否适用于大脑呢？”（有关讨论见Brain-Wise: Studies in Neurophilosophy, Chapter 1, by Churchland, P. S.）
参考资料
1. Isaacson, Jeffry S., and Massimo Scanziani. "How inhibition shapes cortical activity." Neuron 72.2 (2011): 231-243.
2. Adesnik, Hillel, and Alexander Naka. "Cracking the function of layers in the sensory cortex." Neuron 100.5 (2018): 1028-1043.
3. Kepecs, Adam, and Gordon Fishell. "Interneuron cell types are fit to function." Nature 505.7483 (2014): 318.
4. Meyer, Hanno S., et al. "Inhibitory interneurons in a cortical column form hot zones of inhibition in layers 2 and 5A." Proceedings of the National Academy of Sciences 108.40 (2011): 16807-16812.
5. Tremblay, Robin, Soohyun Lee, and Bernardo Rudy. "GABAergic interneurons in the neocortex: from cellular properties to circuits." Neuron 91.2 (2016): 260-292.
本文经授权转载自微信公众号“ 科考夫瞭望 ”。
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