作为一个生物学概念，“获得性状遗传”的命运在过去两个世纪里经历了过山车般的起伏。19世纪初，这一概念起初由让-巴蒂斯特·拉马克（Jean-Baptiste Lamarck）倡导，之后作为一种遗传理论和进化解释广为流传，甚至在达尔文发表《物种起源》之后依然盛行。然而，随着更多实验测试的进行、孟德尔遗传学的兴起、以及大量证实有关“DNA染色体是复杂生物遗传信息载体“的发现，“获得性状遗传”的概念几乎被人们埋没。直到20世纪中叶，伴随着表观遗传学（即围绕遗传学或遗传学之上，在基因组之外的机制）的崛起，“获得性状遗传”这一概念又逐渐被人们重视，用于解释一些生物遗传特征。
研究人员发现，一些习得行为和生理反应可能是被表观遗传的。然而，没有任何新研究能够完全解释在体细胞组织中，习得或获得的信息是如何交流并纳入生殖系（germline）的。不过，研究者们正围绕小分子RNA和激素通讯形式的机制展开积极的探索。
-Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine-
剑桥大学的表观遗传学研究者尼古拉斯·伯顿（Nicholas Burton）在一封电子邮件中写到：“现在的核心问题不是表观遗传效应是否发生，而是这种变化发生的机制是什么。针对这一话题，肯定会有激烈的争论，而且我觉得这一争论得持续一段时间，之后产生的研究结果很令人期待。”
从进化角度解释“为什么”会存在表观遗传同样是热门研究领域，因为它的矛盾性值得思考：如果后天习得的适应性行为可以传递给下一代，那么基因组内的一些序列标准变化看起来没有必要。此外，如果表观遗传的性状是适应性的，为何不把这种变化机制写入基因组，从而让适应性特征能更加稳定地遗传给下一代呢？
打破代际隔阂
为啥基因相同的玉米，会有不同颜色的颗粒？
德国进化生物学家奥古斯特·魏斯曼（August Weismann）于1892年发表的著作，在一定程度上敲响了拉马克遗传理论的丧钟。魏斯曼假定，通过向环境暴露所获得的性状，无法从复杂有机体的体细胞，传递到负责产生卵细胞和精子的生殖系组织，也无从传递给下一代。这一被称为“魏斯曼屏障”的假说很快成为遗传学的支柱理论。
但是在20世纪50年代，植物学家罗尤·亚历山大·布林克（Royal Alexander Brink）发现：在不同环境条件下，具有相同基因组的玉米植株表现出不同颜色的谷粒，而且这些颜色是可以遗传的，这成为表观遗传学的早期证据之一。从那以后，更多有关表观遗传机制可能性的研究在进行，尽管它们还没有明确基因基础。通常，这些机制涉及蛋白质的化学修饰和组成染色体的“染色质”中的DNA修饰，或者涉及进入生殖细胞的小分子RNA，它们在生殖细胞里与DNA相互作用并影响基因调控。
在秀丽隐杆线虫中，制造精子和卵细胞的生殖细胞被绿色荧光蛋白标记，而神经元则被红色荧光蛋白标记。这些线虫学会的适应性反应会引起神经系统的变化。但目前不清楚的是，为何有时生殖细胞里也会诱发相应的变化，使得线虫的后代表现出同样的行为。
-丹娜·兰德夏福特（Dana Landschaft），2019年，特拉维夫大学-
同样不清楚的是，经过神经系统变化编码的习得行为是否能在生物学意义上通过父母传递给后代。研究人员对这个问题持谨慎的怀疑态度，部分原因可能是出于对20世纪60年代那几起著名的扁形虫（涡虫）失信研究的警惕。研究者詹姆斯·麦康奈尔（James McConnell）训练涡虫走迷宫后，把这些训练后的涡虫碾碎，喂给一组新的涡虫，结果似乎显示新的涡虫组能更快地学会走迷宫。然而，这些实验结果却难以复现，后来实验结果更被认为是由糟糕的实验设计造成的假象。但是，最初的疑问仍旧困扰着科学家们。
特拉维夫大学研究遗传和进化的神经生物学家奥迪德·雷察维（Oded Rechavi）谈到：“神经系统具备产生可遗传反应的可能性特别迷人，因为神经系统在组织环境信息能力方面是一个非常独特的存在，而且这个系统具有独特的规划能力。”
雷察维是过去几个月一系列研究背后的科学家之一。这些研究指出那些非编码小分子RNA（不能合成多肽，但具有其他功能的RNA分子）是秀丽隐杆线虫这种简单动物模型中调节表观遗传效应的关键因子。但仍有不同的或尚未知晓的机制，掌控着线虫和更复杂生物体的其他可遗传学习现象。的确，也有一些科学家并不认为非编码小分子RNA在这种现象中承担如此重要的角色。总的来说，研究人员对表观遗传学能够将特定的适应性特征传递给下一代的观点都持谨慎态度。
来自神经元的可遗传小分子RNA
它会是表观遗传的原因吗？
大约十年前，哥伦比亚大学的博士后研究员雷察维指出，感染病毒的秀丽隐杆线虫可通过产生小分子RNA来保护自己，用于以后针对以及中和病毒。尽管这些线虫的下一代从未接触过同样的病毒，它们也产生了这些具备保护性的小分子RNA。2011年发表在《细胞》杂志上的一项研究表明：压力可以诱导有助适应性反应形成的小分子RNA的产生，且这些RNA是可遗传的。他还指出，小分子RNA的遗传取决于某些酶（依赖于RNA的RNA聚合酶），这些酶可以从信使RNA模板复制这些RNA。
奥迪德·雷察维是特拉维夫大学的神经生物学家，他研究了线虫的一种习得行为会出现在它们后代中的现象。而这种习得行为与某些小分子RNA的生成有关。
-照片由奥迪德·雷察维提供/Quanta Magazine-
2019年6月13日，在《细胞》杂志上的最新论文中，雷察维研究了线虫的“趋化性”，即定位和移向食物来源的能力，这也表现了习得行为的遗传性。他想知道在神经细胞中生成的某些特定小分子RNA，是否能够以某种方式与生殖系进行交流并产生可遗传的行为反应。
为了找到答案，雷察维和他的同事们设计了一种缺少rde-4基因的突变型线虫，这个基因是生成小分子RNA和形成趋化性反应所必需的。没有rde-4生成的小分子RNA，线虫在受到诸如略微升高温度这类轻度压力后，无法嗅出食物。
研究人员在变异线虫的神经细胞中补回缺失的基因之后，线虫定位食物的能力也继而恢复了。进一步的研究发现，线虫的趋化性主要依赖于所谓的“小分子干扰RNA”（siRNAs），而这种RNA能够抑制神经元中saeg-2基因的表达。
当他们观察线虫的生殖腺时，惊奇地发现：相较于完全缺失rde-4基因的线虫，超过1000个具有补回rde-4基因的线虫的小分子干扰RNA发生了大量变化。而且，尽管这些线虫的后代没有携带有效的rde-4遗传基因，它们仍然能表现出趋化性反应。不知何故，它们的生殖细胞仍然有针对saeg-2基因的小分子干扰RNA。因此，雷察维和他的同事得出结论，这些线虫从它们的亲代那里继承了小分子干扰RNA。这也证明了在亲代神经元中生成的特定小分子RNA能产生可遗传的反应，并且这种反应会出现在变异线虫的后代中。
但目前的研究结果可靠吗？
帝国理工学院的表观遗传学研究学者彼得·萨基斯（Peter Sarkies）对“信息可以从神经系统传递到生殖细胞，跨代际传递，再对后代神经系统产生影响” 这个想法感到兴奋，但同时他对结果表示谨慎：“这是一个多少有点人为操作的系统，因为实验中的线虫是为了测试这个想法而培育的，它们并不是野生线虫。”
缺乏了特定基因，这种在雷察维实验室培育出来的突变线虫通常无法自主找到食物。但在它们神经元细胞插入一个特定基因后，就可以恢复导航能力；黄色标记蛋白标明表达了这个基因的细胞。令人惊讶的是，在不改变亲代遗传基因序列的情况下，突变线虫的后代也能找到食物，其原因可能是因为来自亲代的神经元特定小分子RNA诱发了生殖细胞的遗传变化。
-珀斯纳、托克尔等，神经元的小分子RNA控制行为的跨代际传递，《细胞》，2019-
雷察维表示，神经元的变化究竟是如何传递给生殖细胞的，以及这些变化是如何影响下一代神经系统的问题仍然悬而未决。他推测这个过程包括一个或多个神经系统释放的分子——也许是小分子RNA，抑或是某种类似激素的物质。但看起来这些影响下一代行为的生殖细胞，似乎绕过了通常对rde-4基因的需要，可在子代生成诱发趋化反应的小分子RNA。
在同期《细胞》6月刊上发表的另一篇关于表观遗传行为的论文中，丽贝卡·摩尔（Rebecca Moore）、瑞秋·卡列茨基（Rachel Kaletsky）和在普林斯顿大学领导实验室的分子生物学家科琳·墨菲（Coleen Murphy）在报告中阐明：暴露在致病绿脓杆菌中的秀丽隐杆线虫学会了避开这种致病菌，并且它们将这种习得的回避能力传递了大约四代。正常情况下，这种线虫似乎更喜欢这类假单胞菌而不是通常它们所捕食的细菌。
（从左至右）普林斯顿大学研究者丽贝卡·摩尔、瑞秋·卡列茨基和科琳·墨菲记录了线虫对某些细菌的习得性厌恶可以传承四代。
-照片由贾思明·阿什拉夫提供/Quanta Magazine-
几位研究人员试图了解这种行为是如何在分子水平上被控制的。在他们与普林斯顿大学的兰斯·帕森斯（Lance Parsons）合作推进的研究中发现，病原体的双链RNA触发了线虫的习得性回避反应。7月11日，他们将这一发现的预印本发表在biorxiv上。
在接触病原体的线虫中，他们检测到在必须参与回避行为形成的特定神经元ASI中，daf-7基因的表达发生了变化。同时他们还发现生殖细胞中小分子RNA的“大量变化”。墨菲说，这些发生变化的RNA中包括piRNA。顾名思义，piRNA得名于与piwi基因的相互作用，从而调节干细胞分化。
摩尔、卡列茨基和墨菲发现，没有piRNA通路的线虫可以学会避开绿脓杆菌，但不会将这种回避行为传递给它们的后代。因此，piRNA通路对行为的遗传至关重要。“这就是为什么我们对piRNA通路感到兴奋。”墨菲说到。
萨基斯认为这些发现可能有助于解释秀丽隐杆线虫从环境中提取双链RNA，并用它来抑制内源性基因表达的神秘力量。多年来，遗传学家一直在利用线虫的这一特性：即通过合成与任何基因匹配的双链RNA，然后研究者可以抑制这些基因，通过个体缺乏该基因的表现再来研究它的功能。
但是线虫为何拥有这种能力是未知的。萨基斯认为，“它显然不是为了让科学家的工作变得容易而进化出来的，而我们并未真正了解它可能的生态角色。墨菲实验室这些激动人心的研究发现，可能表明那是线虫适应病原菌的一种方式。”假设当线虫从所处环境中的细菌提取双链RNA时，这些RNA分子可以使线虫的一些基因沉默并诱发适应性反应，而这些适应性可以遗传给下一代。
该领域的大多数人仍然对这些猜想表示怀疑。主要研究人类和小鼠表观遗传的伊莎贝尔·曼苏伊（Isabelle Mansuy）说：“我认为，直到今天也没有一篇可靠的论文表明只有小分子RNA参与表观遗传。”在她研究的小鼠模型中，她认识到小分子RNA是不够的，因为如果她单独将小分子RNA注射到小鼠受精卵中，发育的小鼠并不表现出与RNA相关的特征性状。
苏黎世瑞士联邦理工学院神经表观遗传学研究学者伊莎贝尔·曼苏伊强调：除了小分子RNA外，还有许多因素参与才可能实现表观遗传。
-照片由伊莎贝尔·曼苏伊提供/Quanta Magazine-
曼苏伊认为，多种因素以不同方式参与才促成了表观遗传，而且它们的重要性或许因性状或行为的不同而有所变化。她谈到：“很多时候人们喜欢简化问题，认为原因要么是DNA甲基化，要么是其它微小RNA（促成表观遗传）。我认为这种想法完全是误导的，人们不应忽视其中任何一个，而应将各个因素综合放在一起考虑。”
她还提到，表观遗传学相关的文献中已经出现了错误，使得一些发现看起来比实际上更加确定。例如，一些综述文章声称，曼苏伊证明向小鼠受精卵注射微小分子RNA足以引起行为症状的遗传。而曼苏伊却强调：“我们从来没提过这种说法。”
综述文章作者通常不会核查最初的研究发现，因此，当结果被后续的文献引用后，原有的失误便会继续延续下去，正如一个“错误自动填充系统”。曼苏伊说：“这样的系统正在污染表观遗传领域。”这导致现在许多学者只研究RNA调节的表观遗传，因为他们认为这个理论基础是已经确认好的前提。
不可靠的发现甚至有时会出现在知名期刊上。因此，曼苏伊认为这一整个领域目前暗藏危机，所以她提醒：“缺乏严谨性可能导致误导性的思维和观念。”
小分子RNA并不是全部原因
那结果可能是？
2019年7月发表于《eLife》上的果蝇表观遗传研究，证实了曼苏伊的怀疑。乔瓦尼·博斯科（Giovanni Bosco）等人证明了果蝇的习得性适应行为可以通过表观遗传继承，但是光凭小分子RNA是不足以实现的。
在与寄生蜂一起培养的果蝇中，成年雌虫学会在含有乙醇的食物上产卵，从而保护卵和幼虫不被寄生蜂寄生。博斯科强调，这种产卵偏好也能发生在从未暴露在乙醇环境的雌性果蝇身上。他说：“暴露在有寄生蜂的环境中，就足以使雌虫以某种表观遗传的方式重新编码它们的卵细胞，这样它们的雌性后代就能产生这种行为倾向。”
雌性果蝇在乙醇中产卵的行为偏好传递持续了五代。博斯科的研究生朱丽安娜·波兹勒（Julianna Bozler）和巴林特·考乔（Balint Kacsoh）假设小分子RNA参与了这种行为的遗传。为了验证这一想法，他们利用果蝇遗传的一个特征，创造了拥有一对来自单一亲缘染色体的果蝇（通常，一对染色体由父母双方贡献）。博斯科的研究组推断，如果母亲卵细胞的细胞质中的小分子RNA足以证明遗传后天习得的行为，那么后代即使同时接受来自父亲的两条染色体，也应该表现出这种继承的行为。
在一系列的实验中，研究人员证明，来自母亲的非编码小分子RNA不足以在代际之间传递这种习得行为，而3号染色体上尚未确认的表观遗传修饰则是必不可少的。他们目前正在研究这种表观遗传变化的机制。
对博斯科来说，最大的问题是：“来自大脑的信号是如何到达卵子并改变卵子中的信息？”弄清楚这一点后，我们会对诸如“大脑还对生殖细胞有何影响”“内在认知体验和外在环境刺激会如何影响卵细胞和精子的表观基因组”这类问题有更好的答案。
博斯科继续说到，大多数人并不难接受“水源或食物中有毒的化学物质可能会与生殖系相互作用、改变生殖细胞的表观遗传状态“这个看法，即外在环境影响基因变化。
他说：“我想表达的是，我们的大脑就像是个药房，它一直在制造各种化学物质。”比如神经肽和其他具有多元功能的神经调节分子，其中某些功能可以直接影响到其他器官，包括生殖系统。“如果我们可以从环境中摄取化学物质，从而改变卵细胞或精子的表观基因组，为什么我们的大脑不能制造具备相同功能的类似分子呢？”
剑桥大学的表观遗传学家尼古拉斯?伯顿发现，线虫大脑分泌的类激素多肽可以诱导其造卵细胞发生表观遗传的变化，帮助后代更好地应对高盐环境。
-图源来自剑桥大学-
伯顿在剑桥的研究中已经确定了至少一种神经系统的信息可以传递到生殖细胞的方式。2017年，在《自然–细胞生物学》的一篇论文中，他和他的同事将秀丽隐杆线虫置于高盐环境中，从而诱导出渗透压应激的状态。然后他们发现，线虫的大脑作出分泌类胰岛素肽的反应，而这种多肽类物质可以通过诱导表观遗传变化的方式改变造卵细胞（即卵母细胞）。卵母细胞中基因表达的改变导致后代产生更多的甘油，从而保护它们免受渗透压应激的影响。
“这个神经元信号影响生殖细胞的结果，看起来是适应性的。”伯顿说。
曼苏伊曾发现，小鼠生命中的早期创伤会导致应激激素的释放，这些激素继而会影响小鼠的一生，包括产生抑郁的或冒险的行为，代谢失调，以及其他健康问题。它们还会影响正在发育的生殖细胞，同样的行为和代谢变化在多至五代后代的身上有所体现。在此之前，曼苏伊发现小分子RNA不足以让小鼠后代遗传这些表型，在果蝇实验里也得出这个结果，因此，肯定有小分子RNA以外的因素作用于这一变化。
-Stephan Schmitz-
在2019年6月发表于biorxiv的文章中，曼苏伊和她的同事研究发现，将创伤小鼠的血液注射入对照组小鼠体内可以诱发类似的代谢失调症状。而且注入的血液似乎也会影响对照组小鼠的生殖细胞，因为它们的后代也遗传了代谢异常。
研究人员确定了一些诸如脂肪酸等可传递代谢效应的信号分子，这些信号分子可以与受体分子结合，进入细胞核协助激活特定目标基因的转录。曼苏伊提到，同时这类受体也存在于生殖细胞中，所以那些信号分子可能是信息在血液和生殖细胞之间传递的途径之一。
可塑性即适应性
表观遗传是必定的吗？可以持续多久？可能摆脱它吗？
表观遗传学家埃里克·格里尔（Eric Greer）研究了秀丽隐杆线虫长寿和生育能力的表观遗传课题。他谈到该领域有一个尚未解答的问题：为什么表观遗传只能持续几代，然后就戛然而止？看起来表观遗传似乎是一个可控的过程，部分原因是这种效应从上一代到下一代的遗传以相同量级规模持续，然后突然消失。更明显的证据是，2016年发表在《细胞》杂志上的一篇论文中，雷察维和同事描述了控制表观遗传反应持续时间的专用细胞机制和特定基因。因此，雷察维说：“表观遗传可能是一个为服务多项重要功能而进化出机制。”
但是这到底与适应性有何关系呢？如果这种反应是适应性的，为何不把这种变化编码到基因组中，让它可以永久且可靠地遗传下去？
在墨菲的秀丽隐杆线虫模型中，由于习得的回避行为是短暂的（即使是跨代遗传的），“线虫会重新开始吃那些有营养但闻起来很像病原体的那些细菌。”她解释到。因为识别食物与天敌之间的区别可能很困难，所以如果永久回避病原体，那线虫或将错过那些营养食物来源。
格里尔同意这个说法，他认为长期部署适应性反应通常是有成本的。例如，在病原体不存在的环境中部署抗病毒防御体系是对资源的浪费，而这些资源本可用于个体发育和繁殖。
利弊的权衡可能也限制了其他适应性。在伯顿2017年的研究中，接触绿脓杆菌的线虫产生了对病原体有抵抗力的后代，但这种适应性对后代应对其他挑战的能力是有害的，比如渗透压应激。为适应不同压力，线虫不可避免地要权衡利弊，因而不可能以最佳方式实现广泛适应。
在这种情况下，你不会希望表观遗传效应与你的基因绑定。你需要这种可塑性，这样你既可以运行启动适应性变化，又可以摆脱它。”伯顿解释到。雷察维和他的同事在一篇biorxiv上的新论文中认为，这也许可以解释为什么压力看起来重置了跨代际传递小分子RNA的遗传程序。
伯顿说，很少有人研究亲代和子代之间不匹配的压力。但是很多文献表明，这些不匹配的压力可能在人类疾病中起到一些作用。“我认为从机制方向研究这个问题将会非常有趣，并且也会继续下去。”
作者：Viviane Callier|封面：Simon Grabowski
译者：沁仔|审校：子铭|编辑：Yingying|排版：小葵花
原文：https://www.quantamagazine.org/inherited-learning-it-happens-but-how-is-uncertain-20191016/
