爆发于19世纪60年代的美国南北战争是美国历史上伤亡人数最多的一场战争。双方在交战中竭尽所能地投入了大量的新式武器，包括加特林机枪，斯宾塞连发来复枪，铁甲舰，原始的鱼雷艇和潜艇等五花八门的武器。
美国南北战争是美国历史上最血腥和残酷的战争，其死亡人数远远超过了美国参与的所有对外战争
但鲜为人知的是，南北双方早在内战爆发初期就已经将黄热病和疟疾等传染病视为颇具威力的"生物武器"，试图使对方的部队和平民感染这些烈性传染病，从而达到"不战而胜"的目的。不过限于当时的技术条件，双方只能试图通过间接的方式来传播传染病。
南北战争初期，由于南方准备较为充分，且多数将领和士兵富有作战经验，因此在战场上占据了上风，屡次击败北军，甚至一度兵临华盛顿城下
北美大陆的黄热病最初是通过奴隶贸易由非洲传入的。18世纪时，黄热病曾先后在波士顿、费城、纽约和巴尔的摩等地流行。进入19世纪后，随着北方的逐步工业化，这种疾病逐渐在北方诸州销声匿迹，但在南方各州却一直在流行。南方在经历过多次黄热病爆发性流行后逐渐发现，外来人口的发病率和死亡率要远高于本地人。这主要是因为南方人长期生活在黄热病高发地区，不少人曾感染过黄热病，并在痊愈后获得终身免疫，而北方人在19世纪以后很少接触黄热病，故对其缺乏免疫力。不过由于当时人们对这些医学知识一无所知，他们普遍认为，这种现象要归结为外地人"不服水土"。具体而言，外地人不适应本地气候，自然难以抵御这种气候条件下产生的疾病。据当时一位医生描述，南方民众在内战爆发前夕曾自信满满地预言，"作为热带瘟疫的黄热病将消灭入侵南方的北方军队"。可见黄热病这种"生物武器"的观念在南方人的思维中已经根深蒂固。
1863年7月的葛底斯堡战役是南北战争的转折点，北军在这里挫败了南军的攻势，一举扭转了战局，这是战役结束后南军的尸体
普通人如此，南军的高级将领也自然持有这种观点，在1862年5月北军占领新奥尔良后。南军将领洛弗尔就打算将北军围困在这座城市，然后等待黄热病在城内流行。其实不光是南军，南方民众也期盼黄热病"大显神威"，甚至连一些教堂都为这种瘟疫唱起了赞歌。
1863年南军在战场上每况愈下，利用瘟疫来"转败为胜"的心理在南方就愈发地急迫，某些南方的医生甚至决定利用自己的医学知识来传播疾病以击败北军。他们幻想将黄热病病人穿过的衣物散布到北方各地的计划，希望引发类似当年欧洲殖民者在美洲传播天花那样子的奇迹，从而使北方民众丧失斗志。但可惜的是，由于黄热病的传播必须以埃及伊蚊为媒介，这项计划自然是行不通的。尽管传播黄热病的计划不是由南方邦联政府策划的，但南部邦联向企图传播黄热病的具体实施者支付过酬金，而且南部邦联总统杰斐逊·戴维斯的亲信也证实他了解这个计划。显然，南部邦联政府默许并暗中支持这项计划。
停泊在军港的北军战舰，由于完全掌握制海权，北军可以轻易地切断南方的一切进出口
相比之下，北方的联邦政府虽然没有南部邦联那么没下限，但北军也通过封锁南方，阻止南方获得治疗疟疾药物，以造成疟疾在南方的大规模流行。疟疾是美国内战中双方军队流行的第二大传染病，仅次于痢疾。幸运的是当时抗疟特效药奎宁已经被生产出来。
南方海军曾派出多艘劫掠船袭击北方的海上运输线，但因为实力差距过大，最终未能对北方的航线造成致命打击
北方拥有制药厂可以自产奎宁以满足军队需要，而南部邦联则只能依靠从外国进口药物。然而，联邦海军严密地封锁了南部邦联的港口，由于无法获得奎宁，南军中疟疾流行，部队苦不堪言，虽然通过走私、战场缴获等可以解决一部分需求，但是杯水车薪，无法根本解决问题。最终使得奎宁的价格在南方飞涨到每盎司400美元，高昂的价格一方面使得南方的财政破产，一方面北军的封锁政策使得南部民众难以逃离蚊虫滋生的地区，进一步加重当地疟疾的影响。
