我们吃到肚子里的药有没有效果，受到很多因素的影响，但你也许不会想到，肠道菌群也会一起共享我们的药物，甚至使得药效不足，达不到预期的效果，甚至是引发副作用。最近，科学家发现治疗巴金森氏症 (Parkinson's disease) 的常用药物左旋多巴 (levodopa, L-dopa)，在抵达大脑发挥作用前，早就被肠道菌群半路拦截并吃掉了一大半了。
帕金森症的口服药物levodopa有高达56%无法到达脑部
药物治疗的效果往往因人而异，过去常归因于年龄、体质、基因等个体差异。不过，最近哈佛大学的科学家发现了肠道菌群 (gut microbiome) 也是造成药效差异的元凶之一，文章发表于 2019 年6 月的 Science 期刊。深受影响的帕金森症，其为一种进行性的神经退化性疾病，主要会出现运动障碍症状，像是震颤 (手发抖)、四肢僵直和行动缓慢。致病原因是由于帕金森症患者的脑部里，能协调运动功能的多巴胺 (dopamine) 分泌不足。现有药物只能够补充患者体内多巴胺浓度来控制症状，但无法抑制持续进行的神经细胞退化。
Levodopa 是最常用的治疗药物，其为多巴胺的前趋物。由于多巴胺本身无法穿透血脑障壁 (blood–brain barrier)，必须借由 levodopa 的形式才能进入脑部，并经过脱羧酶 (decarboxylase) 的脱羧基作用转变成多巴胺，“变身后”的 levodopa 才能发挥治疗效果。然而，实际状况却是服药后仅有 1% 至 5% 很少的 levodopa 成功穿透血脑障壁。临床上为了避免 levodopa 在抵达脑部前就提前变身，只好同时服用变身抑制剂 (如 carbidopa)。尽管如此，仍有高达56% 的 levodopa 无法到达脑部。这项未解之谜，就是科学家想要回答的。
粪肠球菌是吃掉levodopa让药效变差的元凶
药物无法进入脑部，势必是半路杀出的程咬金，过去的研究指出，使用抗生素有助于 levodopa 的疗效，这意味着肠道菌可能扮演这半路拦截的角色。从前文可知，levodopa 必须有脱羧酶才能变身为多巴胺，所以谁能分泌很多脱羧酶，谁就是最大的嫌疑犯。为了让嫌疑犯现身，哈佛科学家首先从已知的肠道菌基因组数据库中挖掘，找出肠球菌属 (Enterococcus spp.) 及乳杆菌属 (Lactobacillus spp.) 中存在大量脱羧酶，接着在共同培养实验中发现，粪肠球菌 (Enterococcus faecalis) 分泌的脱羧酶能与 levodopa 强势结合而反应成多巴胺，确认吃掉药物的罪魁祸首就是粪肠球菌。
有法必有破，既然都找出 levodopa 被半路吃掉的原因，科学家当然得尽力找出能阻止粪肠球菌的方法。研究筛选出了一种名为“(S)-α-Fluoromethyltyrosine (AFMT)”的小分子，可以专一性地抑制粪肠球菌里的脱羧酶，并且不会影响粪肠球菌的存活，进而提高 levodopa 的药效。反方面，如果周边的多巴胺太高，除了会造成胃肠道副作用，还会引起姿势性低血压及心律不整等问题。除此之外，肠道中的多巴胺还可以成为另一种肠道菌的“食物”，与放线菌 (Actinobacterial) 相关的近亲细菌吃掉多巴胺后产生的代谢废物，也可能导致其他副作用。
疾病难治？原来很多药物也会被肠道菌群吃掉
如果到达脑部的 levodopa 减少，患者通常必须使用更多药物来控制症状，这可能会加剧这些副作用。因此，哈佛大学这项研究为 levodopa 发挥药效提供了一种解决方案，未来也可以通过检测帕金森症患者粪便中的肠道菌丛，来预测 levodopa 的效果，这项研究成果为巴金森氏症的治疗带来了新的契机。
无独有偶，另一篇相关的研究发表在 2019 年6 月的 Nature 期刊，耶鲁大学科学家测试来自不同支系的 76 种人类肠道菌，研究这些肠道菌代谢 271 种常用口服药物的能力。出人意料，有多达“三分之二”的药物会被细菌吃掉 (代谢)，而且每种肠道菌至少可以代谢 11 至 95 种药物。原来我们服用的药物，有那么多都拿去喂了肠道菌这些“贪吃鬼”，或许有些疾病这么难治，背后的原因也是肠道菌在趁机捣乱。
参考资料：
Maini Rekdal V, et al. Science. 2019 Jun 1;364(6445). pii: eaau6323. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism.
Zimmermann M, et al. Nature. 2019 Jun;570(7762):462-467. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes.
