为什么狗成为这篇论文的“共同作者”?解读免疫学发展史上的传奇

英文里面bunny有漂亮女郎的意思,尤其是特别性感的那种。例如Playboy bunny。

免疫系统,最通俗的比方,就是时刻守卫你的身体的一支部队。这支部队包括形形色色的免疫细胞,它们分工明确,各司其职。有负责侦查预警的,负责后勤支援的,负责识别敌人的,以及负责干脏活直接杀死敌人的。它们的敌人不光是外来入侵者,例如细菌病毒,也包括身体里面的叛变者,例如癌细胞。身体的很多疾病都跟免疫功能失调有关。免疫功能低下会削弱对感染的抵抗力,并增加患癌几率。相反,过分活化的免疫系统会导致自身免疫疾病,而对外界无害的东西的过度反应会导致过敏。正因为免疫系统如此重要,至今为止已经有12位免疫学家得了诺贝尔奖。免疫学发展到今天,已经差不多是生物医学领域最为庞大和复杂的学科。人体370多种CD系列的细胞表面分子和形形色色的跟免疫有关的细胞因子及其功能,日新月异的概念和原理,数不胜数的参与免疫反应信号传递的分子,不断被发现的新的免疫细胞亚型,已经不是人脑可以记全的了。

就像其它各行各业一样,,免疫学发展史上也有一些传奇人物。其中突出的一位就是现任美国国立健康研究院(NIH)过敏和传染病研究所T细胞耐受和记忆研究部主任的,“危险模型“的倡导者Polly Matzinger。

爵士乐手、木匠、训狗师和封面女郎

Polly Matzinger1947年出生于法国,1954年随父母和姐姐移民美国。母亲是法国人,父亲是荷兰人。她小时候的设想是做个赛马骑师、训狗师或者作曲家。这可能是家庭熏陶的结果。她母亲以前在法国是修女,到美国后是制陶师。父亲原来是荷兰抵抗运动的战士,跟纳粹干仗被关押过,到美国后做了画家和木匠。姐姐是艺术家,弟弟是修理工和摇滚乐手。她从小爱唱歌, 演奏钢琴和贝斯,还作曲。但是认为自己在这些方面没有天赋。她大学是断断续续上的,因为要同时打多份工。干过爵士乐手,木匠,训狗师,和《花花公子》杂志封面女郎。最终,这些工作都让她厌倦,决定还是当女招待好,那样白天时间就可以用来阅读、作曲和训练动物。这样,1972年她就在加州小城戴维斯的一个鸡尾酒吧当了女招待。

一天,戴维斯加州大学的两位经常光顾酒吧喝啤酒的教授在谈论动物拟态,她听到以后好奇地问,为啥动物从不模拟臭鼬?这问题让其中那个叫Robert Swampy Schwab,当时是野生动物和渔业系主任的教授猝不及防,当时就认定这个女招待是个当科学家的料。接下来的九个月,他常常给她带来五花八门的科学论文让她阅读跟她讨论,最终让她相信科学是项永远不会让人感到厌倦事业。在他的督促下,她申请了圣地亚哥加州大学(UCSD)研究生院,并于1974年被录取。1979年她从UCSD拿到了生物学博士学位。

笔者在戴维斯居住多年,当时并不知道这个故事,否则一定会光顾那个酒吧的。谁知道哪个女招待多年以后又会成为哪个领域的风云人物呢。

危险模型

免疫学界50年代开始流行的自身/非自身模型强调获得性免疫系统对外来东西的排斥,认为只要是外来(非自身)的东西,就能引起免疫反应。但是耶鲁大学的Charles Janeway, Jr. 等人注意到,单纯的外来蛋白引起的免疫反应相当有限,必须同时注射“佐剂”才行。这些“佐剂”里面包含的东西可以激活先天免疫系統,所以他们提出先天免疫细胞在免疫反应中的关键性作用:免疫反应的发生有赖于先天免疫细胞中抗原呈递细胞的激活,而这些细胞的活化是是通过模式识别受体对病原相关分子模式的识别实现的。Janeway的模型是对传统的自身/非自身模型关键性的延伸,它近乎完美地解释了免疫系统对外来病毒和细菌的反应,但是Matzinger认为它是有短板的。例如它就解释不了为啥母亲的身体不排斥胎儿,我们的身体不排斥每天吃进去的食物。可是她当时的教授都劝她不用去想这些。一直到后来她去了NIH才遇到了知音,隔壁实验室年轻的肿瘤学家Ephraim Fuchs。他当时也在想这些问题。两人的想法不谋而合。他们提出的“危险模型”认为,免疫系统并不管你是外来的还是自身的,只要它觉得你危险,它就会启动免疫反应应对。她的模型跟以前Janeway等人的模型有啥不同呢?她打了一个简单的比方。自己/非自己模型就是,一个社区的警察只接受他小学时候遇见过的人,把新来的陌生人都杀死。而危险模型是,片警对熟人和陌生人一视同仁,直到他们犯法为止。一旦犯法,片警就会把他们消灭,不管犯法的是熟人还是陌生人。

危险模型的提出和被接受,并不是一帆风顺的。她们遇到的关键问题之一,就是免疫系统是如何判断危险和安全的。他们冥思苦想一年时间都没有满意的答案。直到有一天洗澡的时候想忽然到,对机体来说,危险的东西不就是造成伤害的东西吗?两千年前的阿基米德也是洗澡的时候发现浮力原理,看来浴缸真是个产生灵感的地方啊。另一个问题是免疫系统是如何探测到危险的。一天,她和她的边境牧羊犬安妮正在看护一群吃草的羊。突然,林子里的某种动物的跑动惊动了羊,她和安妮都不约而同跳起来保护羊群。她突然明白,身体里面每个器官中的树突状细胞就象睡着的牧羊犬,一旦从受伤的细胞那里接收到危险信号就会被唤醒,然后它们就会向免疫系统发出预警让整个系统进入战斗状态。

危险模型的历史传承

一篇狗是共同作者的论文

狗狗有幸成为论文作者,而且是在生物医学界声望很高,影响因子达到10以上的期刊的论文,应该是绝无仅有的了。那是Matzinger的第一篇论文,发表在1978年7月的The Journal of Experimental Medicine上,第二作者是Galadriel Mirkwood。编辑后来知道Galadriel是条阿富汗猎犬后气得半死,发誓只要他当编辑一天就不会再在JEM上发表她的论文。果然,这个禁发令直到那编辑死后才解除。

Polly Matzinger和一条叫Galadriel Mirkwood的狗1978年在JEM上发表的论文

科学是~

最后,我想引用她1998年接受《纽约时报》科学版记者Claudia Dreifus采访时说的两段话结束这篇文章,因为她说的恰恰就是我的看法。

Dreifus:据说你不喜欢人们把科学和技术等同起来,为啥?

Matzinger:因为它们本来就不一样。科学更象艺术,科学家更象艺术家,不同的只是我们不用在阁楼里挨饿,因为政府和资金会会资助我们。技术更多地跟疫苗、塑料、药品等实用的东西有关,而科学是关于如何描述自然的,艺术也如此:我们都在描画自然。

问:你是否觉得科学界太严肃了点?

答:哦,不。真正的科学不是这样的。它是艺术。实际上,它是个能让科学家们玩一辈子的沙盘。